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農藥健康風險評估報告不僅是農藥登記資料重要的組成部分，而且是管理部門用于決策是否批準農藥登記的重要依據。科學地來講，農藥健康風險評估是基于科學數據及模型，科學地評價農藥在特定條件下對人類健康產生不良效應的可能性和嚴重性。而對于不少農藥法規登記人員、試驗機構和毒理風險評估人員而言，它不過另一份需要編寫的報告，能搞定登記就行。這份報告對編寫單位和編寫人員沒有任何資質上的要求，而且選擇外包也比較便宜。對于追求專業性的技術人員而言，我們當然不能僅僅只追求“搞定”, 而是應該努力鉆研，學習編寫一份嚴謹的農藥健康風險評估報告。本文總結了農藥健康風險評估中的關鍵技術點和注意事項。

農藥健康風險評估基本流程

農藥健康風險評估一般包括述危害識別、危害評估、暴露評估和風險表征四步，這也是農藥健康風險評估報告的四個主要章節。危害識別有時也被稱作問題闡述。在這個階段，我們要明確風險評估的保護對象，識別出主要暴露途徑，對風險問題進行詳細說明，確定風險評估的目的。在危害評估階段，我們要收集和評價原藥和制劑的毒理學數據，考慮實驗動物和人的種間差異及人群的個體差異, 運用合適的不確定系數(UF），推導施藥者或居民人員允許暴露量(AOEL或者AREL)。在暴露評估階段綜合考慮劑型、施用方法和環境條件等因素的影響，采用單位暴露量法或評估模型計算施用人員或居民的預測暴露量(Exposure)。在風險表征階段我們使用預測暴露量(Exposure) 除以允許暴露量(AOEL或者AREL)就可以得到風險系數(RQ)。如果RQ<1,健康風險一般被認為可以接受。接下來，就關于農藥健康風險評估的各個步驟中的關鍵技術點和注意事項做詳細介紹。

危害識別

危害識別階段最重要的工作是識別農藥是否對相關人員具有構成健康危害的可能，確定保護人群和健康風險評估項目。根據保護人群的不同，農藥健康風險評估目前主要分為施藥者健康風險評估和居民健康風險評估。對于施藥者，我們一般考慮經皮和吸入的暴露風險; 對于居民健康風險評估，我們還需要額外考慮經口暴露風險。面向消費者的膳食風險評估也屬于健康風險評估，但因為其有單獨的技術指南，并不在本文范圍以內。一般來說，大田用農藥和環境用衛生農藥進行施藥者健康風險評估，而家用衛生用農藥進行居民健康風險評估。這里值得注意的是環境用衛生農藥和家用衛生用農藥的主要區別不在于產品是室內還是室外使用, 而是在于產品是否需要做稀釋處理后再使用。

危害評估

危害評估階段最重要的兩個工作是毒理數據的全面評價和允許暴露量(AOEL或者AREL)的計算。盡管我們一般采用亞急或亞慢性毒性數據推導允許暴露量，但這不意味著我們只需要收集亞急及亞慢毒性數據并對其進行評價就夠了。NY/T 3153-2017《農藥施用人員健康風險評估指南》要求對農藥原藥及制劑的毒理學數據進行全面分析和評估，還要特別注意農藥是否存在致突變性、繁殖和發育毒性、致癌性、神經毒性等特殊毒性效應。說得通俗點，無論是采用自家試驗數據，還是參考外部文獻數據(如EFSA、EPA數據)，農藥健康風險評估報告3.1部分的毒理學信息摘要都要盡可能的全面，爭取覆蓋所有健康毒理學終點。如有缺口，一般需要做出額外說明。之所以這樣做是因為這些特殊毒性試驗結果會影響最敏感終點以及不確定系數(UF)的選取。

計算允許暴露量(AOEL或者AREL)時，一般選取與暴露期限及暴露途徑相匹配的最敏感毒性試驗終點(NOAEL)除以不確定系數(UF)。以施藥者健康風險評估為例，施藥者的暴露期限一般是中短期暴露，暴露途徑主要是經皮和吸入，所以一般優先采用亞急性或亞慢性的經皮和吸入毒性試驗的數據分別推導經皮和吸入的允許暴露量(AOEL/AREL)。農藥經口的亞急或亞慢毒性數據雖然更容易獲得，但只能作為替代數據，只有當經皮或吸入相關數據缺失時，才能用于推導經皮和吸入的允許暴露量(AOEL/AREL)。使用亞慢性毒性試驗NOAEL計算允許暴露量時, 不確定系數(UF)一般默認選取100 (10倍種內差異×10倍種間差異)，使用亞急性毒性試驗NOAEL時，不確定系數(UF)一般選取300。

當一個農藥同時具有經皮和經口的亞急性或亞慢性毒性數據時，一定要選取經皮毒性數據來計算經皮的允許暴露量(AOEL/AREL)嗎? 答案是不一定, 這么做的前提是經皮毒性試驗數據是可靠的。在經皮反復染毒實驗中，如果單位面積給藥劑量太大，受試物有可能外溢沾染受試動物的毛發，隨后受試動物通過梳毛行為經口攝入受試物，表現出經口類似的毒性效應。在這種情況下，使用經口毒性試驗數據會是更穩妥的一個選擇。

那么使用亞急性和亞慢性毒性試驗NOAEL推導允許暴露量(AOEL/AREL)時，不確定系數(UF)一定分別選300和100嗎? 答案也是不一定。比如氣霧劑產品一般優先選取亞急性毒性試驗數據推導允許暴露量(AOEL/AREL)，在這種情況不確定系數(UF)仍然為100。當一個農藥有顯著的特殊毒性(比如致突變性)或者數據質量不太可靠時，使用UF=100保護性肯定也是不夠的。

在這里值得一提的是我國在計算農藥的允許暴露量(AOEL/AREL)的方法上與歐盟和美國是有一定差異的，所以國外評估報告里的允許暴露量AOEL值一般是不能直接拿來我國做農藥健康風險評估的。歐盟EFSA評估報告里一般是計算農藥系統性毒性的允許暴露量(AOEL)，不需要分別計算各暴露途徑的AOEL值。這個健康限量是基于內暴露劑量(吸收劑量)的，大部分采用經口毒性試驗數據計算。當經口吸收率低于80%時，一般會采用實際經口吸收率矯正。美國EPA公開報告里提供的允許暴露量也大部分是基于經口毒性試驗數據的。而我國要求各個暴露途徑分開計算，采用經皮毒性數據計算的經皮允許暴露量(AOEL/AREL)。這個值本質上還是基于外暴露劑量(給藥劑量)的，一般未要求使用實際透皮吸收率進行矯正。當一個農藥的經皮和吸入的亞急性或亞慢性毒性數據都缺失時，歐盟EFSA評估報告里的系統性允許暴露量AOEL值對我國農藥健康風險評估就有很大參考意義了。

暴露評估

對于暴露評估，施用人員暴露量一般采用國際通行的單位暴露量（UE）方法，居民的暴露量計算需要更多的依賴官方發布的評估模型。

對于施藥者健康風險評估，吸入和經皮暴露的暴露量采用如下公式計算：

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Exposure: 暴露量, mg/kg 體重

UE: 單位暴露量, mg/kg，與劑型、作物、防護水平相關

Rate: 單位面積的用藥量，kg/ha

Area: 每天施用面積，單位為公頃（ha），默認1 ha。

BW: 施用人員體重，單位為千克（kg），默認 60.6kg。

一般分別計算配藥過程和施藥過程中的經皮暴露量和吸入暴露量，然后相加獲得經皮途徑和吸入途徑的總的暴露量。在這個步驟里最容易犯的錯誤是一上來就使用透皮吸收率數據優化經皮暴露(配藥暴露采用未稀釋劑的透皮吸收率，施藥暴露采用稀釋劑的透皮吸收率)，然后拿經皮暴露量的總和與經皮允許暴露量(AOEL/AREL)去比計算經皮暴露風險系數(RQ)。

為什么這樣做錯了? 前面已經提到過，采用經皮毒性數據計算獲的經皮允許暴露量(AOEL/AREL)本質上是基于外暴露劑量(給藥劑量)的, 它只能和預測的外在暴露量去比，而經過透皮吸收率數據優化后經皮暴露量實際上是內暴露劑量(吸收劑量), 兩者無法直接相比。

那什么時候需要使用透皮吸收率數據優化經皮暴露量呢? 答案是缺乏相關經皮毒性數據時，經皮毒性的允許暴露量(AOEL/AREL)是通過替代途徑數據(比如經口或吸入毒性)推導計算的。一般經口和吸入途徑吸收率要比經皮高很多，經過實際經口吸收率或默認吸入吸收率(100%)矯正過的AOEL/AREL值一般被認為是基于內暴露劑量的。

當前暴露評估最大的挑戰還是在于特定應用場景下單位暴露量數據(UE)、評估模型及評估方法的缺失。對于大田農藥，已發布單位暴露量數據只考慮了不同作物的噴霧場景，未包含種子處理、顆粒劑撒施等多種農藥施用場景。對于公共衛生農藥，除了蚊香、氣霧劑和驅避劑，其它用途(比如織物處理、滯留噴灑)的評估模型也都是沒有的。

當單位暴露量數據及相關模型缺失時，企業一般可以參考國外的暴露參數、模型或健康風險評估方法，比如EFSA的農藥暴露評估指南，美國EPA的農藥職業施藥人員的暴露數據庫（PHED）及EPA的居民暴露評估(SOP)。當初級健康風險評估不過時，還可以根據農藥單位暴露量測試導則針對某個產品的具體施藥場景開展暴露量試驗，檢測實際單位暴露量。

風險表征

農藥的健康風險是否可以接受采用風險系數(RQ)進行判斷，它是暴露量與允許暴露量的比值。一般分別計算不同防護水平下的經皮和吸入暴露下的風險系數，然后合并計算這兩種途徑的風險系數，得到綜合風險系數。若綜合風險系數≤1，則風險可接受；若綜合風險系數＞1，則風險不可接受。

風險表征階段容易忽視的工作是評估各暴露途徑引起的毒性效應是否相同(比如靶器官是否一樣)。如果各種暴露途徑引起的毒性不同，一般分別采用各個暴露途徑的風險系數進行表征，而不能采用綜合風險系數進行表征。對于混配制劑，還要考慮評估各有效成分的毒性是否相同，然后再決定是否將各有效成分的風險系數RQ進行加和。

小結

本文總結了我國農藥健康風險評估中危害識別、危害評估、暴露評估及風險表征4個主要步驟中的關鍵技術點和注意事項，希望對業內從事農藥登記、毒理風險評估的技術人員有所幫助。我國農藥的健康風險評估方法已經逐步與國際接軌，但也有自己的獨特之處。盡管目前有些農藥產品和應用場景的健康風險評估方法和評估模型還是缺失的，但我們對此充滿期待。

來源：瑞旭集團

作者：石云波

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