國家藥監局器審中心關于發布血液透析濃縮物臨床評價注冊審查指導原則的通告（2023年第29號）

為進一步規范血液透析濃縮物醫療器械的管理，國家藥監局器審中心組織制定了《血液透析濃縮物臨床評價注冊審查指導原則》，現予發布。

　　特此通告。

　　附件：血液透析濃縮物臨床評價注冊審查指導原則（下載）

國家藥品監督管理局  

醫療器械技術審評中心

2023年8月3日      

【附件】

血液透析濃縮物臨床評價注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對血液透析濃縮物開展臨床評價，同時也為技術審評部門審評血液透析濃縮物臨床評價資料提供參考。

本指導原則是對血液透析濃縮物臨床評價的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則的相關內容也將進行適時的調整。

一、 適用范圍與基本信息

本指導原則適用于對急慢性腎功能衰竭患者進行血液透析或血液透析濾過治療時使用的血液透析濃縮物。

血液透析濃縮物通常由A劑和B劑組成，臨床使用時按照說明書規定的A劑、B劑與透析用水的配合比例使用。按現行《醫療器械分類目錄》，血液透析濃縮物分類編碼為10-04-01，管理類別為III類。

A劑通常為酸性血液透析濃縮物，一般由氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、冰醋酸（或枸櫞酸）等組成。B劑為碳酸氫鹽血液透析濃縮物，一般由碳酸氫鈉或碳酸氫鈉加氯化鈉組成。血液透析濃縮物常見供給狀態是液體或粉劑。粉劑包括普通粉劑和在線使用聯機B干粉兩種，前者需要溶解形成濃縮液后使用，后者在配套使用的透析機上直接溶解并與A劑及透析用水混合生成透析液使用。在線使用聯機B干粉產品通常僅包含碳酸氫鈉一種成分。

還可根據血液透析濃縮物配制成的透析液成分或離子濃度不同分為不同類型，例如根據鈣離子濃度的不同分為高鈣（1.75mmol/L）、普通鈣（1.5 mmol/L）、低鈣（1.25 mmol/L）等不同類型；根據是否含葡萄糖分為含糖、不含糖血液透析濃縮物；根據酸性濃縮物中酸根離子不同，可分為醋酸鹽透析濃縮物、枸櫞酸鹽透析濃縮物等。

二、同品種臨床評價的基本要求

（一）同品種醫療器械的選擇

注冊申請人需選擇與申報產品適用范圍相同，產品配方（如酸根離子）、終離子濃度（如高鈣、普通鈣、低鈣）、供給狀態和產品性能最為相似的產品作為同品種醫療器械。

（二）適用范圍的對比

申報產品與同品種器械適用范圍需相同，通常為用于急慢性腎功能衰竭患者的血液透析或血液透析濾過治療。

若申報產品為在線使用聯機B干粉，注冊申請人需明確配用透析機機型等信息。

（三）技術特征的對比

針對申報產品，注冊申請人需將產品基本信息、產品性能等方面的信息與同品種器械進行比對，以證明申報產品具有相同的安全有效性。建議重點考慮以下內容，包括但不限于：

1．產品基本信息

注冊申請人需明確申報產品與同品種醫療器械A劑、B劑的供給狀態（液體/粉劑）、A劑、B劑與透析用水的混合比例、型號規格及裝量。若申報產品的A劑、B劑均存在多個型號規格，應明確型號規格之間的配用關系。

2．產品重要性能指標

需對比申報產品和同品種器械的重要性能指標，包括但不限于A劑和B劑各自的組成成分、各成分含量（如A劑和B劑為液體，則比較各成分的溶質濃度）、按照配用比例配制成透析液后的終離子濃度和pH值等。終離子濃度和pH值等重要性能指標需比較在相同測試條件下的具體檢測數值，且終離子濃度需比較要求值的范圍（即比較終離子濃度的上下限）。

（四）差異部分的安全有效性證據

若申報產品pH值、終離子濃度等性能指標與同品種醫療器械存在差異，注冊申請人可通過增加同品種醫療器械，以論證申報產品的安全有效性，例如：

注冊申請人如果選擇適用范圍、技術特性等與申報產品基本相同的醫療器械A作為同品種醫療器械，除醋酸根離子濃度不同外，其他成分及終離子濃度均相同，需考慮增加具有相同酸根離子的產品作為同品種醫療器械B。但同時需考慮增加同品種醫療器械而引入的新的差異性，如同品種醫療器械B的pH值等可能與申報產品不同或差異離子與其他離子的適配性不同等，需對差異部分進行分析，結合臨床使用經驗及已上市同類產品的情況，說明差異部分的臨床可接受性。

若注冊申請人選擇適用范圍、技術特性等與申報產品基本相同的醫療器械A作為同品種醫療器械，但某個離子濃度的標稱值及允差存在差異，如申報產品某個離子濃度上限高于同品種醫療器械，可通過已上市同類產品的數據證明申報產品該離子濃度上下限仍在已獲批產品的范圍內。

若為在線聯機使用B干粉，需在配套使用的透析機上直接溶解并與A劑及透析用水混合生成透析液使用，可能存在溶解不完全或不穩定的問題，因此，針對在線使用聯機B干粉，除上述要求外，還需驗證申報產品的聯機使用性能，在線使用聯機B干粉產品應檢測其聯機使用性能，至少按產品說明書規定的臨床適用機型、使用方式和最長使用時間，采用聯機配制的方法配制透析液，從透析開始至透析結束，根據最長使用時間平均分配取樣時間點（至少四個時間點），分別取各時間點制成的透析液作為檢驗液，檢測pH值、溶質濃度。如存在聯機袋、聯機桶不同包裝，以及最長使用時間有區別時，應分別進行檢驗。

（五）同品種醫療器械的臨床數據

同品種醫療器械的臨床數據包括臨床試驗數據（如適用）、臨床經驗數據和臨床文獻數據。建議注冊申請人關注血液透析濃縮物產品相關不良事件發生數據，如敗血癥、熱原反應、急性溶血等，充分識別申報產品的相應風險，并確認其是否已得到合理控制，必要時在說明書中補充相應注意事項與警示信息。

三、臨床試驗的基本要求

若申報產品具有全新的組成成分、終離子濃度或申報產品具有全新的適用范圍，或已有數據無法證明申報產品差異部分安全有效性的，需提交申報產品的臨床試驗數據。

臨床試驗可參考《醫療器械臨床試驗設計技術指導原則》進行設計，若在境內開展臨床試驗，需符合《醫療器械臨床試驗質量管理規范》的要求，參考《醫療器械臨床評價報告技術指導原則》編制臨床評價報告。在此基礎上，結合該類產品已知的適用范圍和設計特征，對臨床試驗設計提出以下建議，以下建議不能覆蓋血液透析濃縮物的所有情形和未知情形。

（一）臨床試驗設計類型

建議選擇隨機、盲法（如適用）、平行對照的臨床試驗設計，可選用非劣效、優效、等效的比較類型。

（二）試驗人群

根據申報產品預期使用的目標人群，確定研究的總體。對于該類產品已知的適用范圍和設計特征，受試者通常為需進行血液透析治療的慢性腎功能衰竭患者，處于穩定的維持性透析狀態，如透析治療每周3次、每次不少于4小時，維持至少3個月以上的患者。

（三）臨床評價指標

試驗設計的各項指標需能夠正確反映透析過程中的治療作用和安全性問題，如電解質和酸堿平衡。

主要評價指標可包括透析前、后K⁺、Na⁺、Ca²⁺、Cl^－、CO₂CP（二氧化碳結合力）或HCO₃^－、pH值的達標率（注冊申請人需規定“達標”的定義并說明確定依據）；次要觀察指標可包括透析前、后肌酐、尿素氮的下降率，以及透析前、后各離子濃度的檢測值。如配方包含葡萄糖等成分，建議增加對應成分及預期使用效果的觀察項目。

安全性評價項目可包括相關臨床癥狀（如有無惡心、嘔吐、頭痛、抽搐）；生命體征指標（脈搏、血壓、呼吸）；肝功能檢查（ALT、AST、ALB）；血常規檢查（PLT、WBC、HGB）；炎癥狀態指標（CRP）及臨床試驗過程中出現的其他異常現象等。針對安全性評價指標，應提供透析前后的具體檢測數值，并提供統計學描述及分析。安全性指標如出現異常且有臨床意義的情形，需明確原因，記錄患者有無出現相關的不良事件，論述此種情形是否可接受。

此外，注冊申請人需在臨床試驗報告中記錄所有不良事件，包括發生時間、發生原因、處理措施及處理結果，分析不良事件與試驗用器械的關系，論述不良事件是否可接受。

（四）樣本量計算

樣本量以臨床試驗的主要評價指標進行估算，樣本量估算時，申請人需充分論述樣本量計算參數的確定依據。樣本量計算的相關要素包括臨床試驗的設計類型和比較類型、主要評價指標的類型和定義、主要評價指標有臨床實際意義的界值、主要評價指標的相關參數（如預期達標率等）、Ⅰ類和Ⅱ類錯誤率以及預期的受試者脫落和方案違背的比例等。

例如：當選擇隨機、對照、非劣效性臨床試驗設計時，如選擇達標率（“達標”的受試者人數/受試者總人數×100%，將“達標”定義為經過一次透析后，K⁺、Na⁺、Ca²⁺、Cl^－、CO₂CP（二氧化碳結合力）或HCO₃^－、pH值等均達到預先設定臨床數值）為主要評價指標，假設對照產品透析達標率為98%，預計試驗器械與對照器械的透析達標率相當，臨床認可的非劣效界值為5%，則在顯著性水平0.05（雙側）、80%把握度、考慮5%脫落率的情況下，每組需要130例受試者，兩組共需要260例受試者。

四、參考文獻

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[3]國家藥品監督管理局.決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則（2021）：國家藥監局關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則的通告2021年第73號[Z] .

[4]國家藥品監督管理局.醫療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則（2021）：國家藥監局關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則的通告2021年第73號[Z] .

[5]原國家食品藥品監督管理總局. 醫療器械臨床試驗設計指導原則（2018）：原國家食品藥品監督管理總局通告2018年第6號[Z].

[6]原國家食品藥品監督管理總局. 血液透析濃縮物產品注冊技術審查指導原則：原國家食品藥品監督管理總局通告2014年第6號[Z].

[7] 原國家食品藥品監督管理總局.醫療器械分類目錄: 原國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號[Z].

[8] 國家藥品監督管理局，國家衛生健康委員會.醫療器械臨床試驗質量管理規范: 國家藥品監督管理局 國家衛生健康委員會2022年第28號[Z].

[9]王質剛.血液凈化學（第4版）[M].北京:北京科學技術出版社, 2016.