國家藥監局關于發布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告（2021年第72號）

為指導體外診斷試劑臨床試驗工作，根據《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場監督管理總局令第48號），國家藥監局組織制定了《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（見附件），現予發布。該技術指導原則自發布之日起實施，原國家食品藥品監督管理總局發布的《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（原國家食品藥品監督管理總局通告2014年第16號）廢止。

特此通告。

國家藥監局

  2021年9月16日

附件：

體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則

一、適用范圍

體外診斷試劑臨床試驗是指在相應的臨床環境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統性研究。臨床試驗的目 的 在于證明體外診斷試劑能夠滿足預期用途要求，并確定產品的適用人群及 適應證 。臨床試驗結果為體外診斷試劑安全有效性的確認和風險受益分析提供有效的科學證據。

體外診斷試劑通過體外檢測人體樣本提供檢測結果，用于單獨或與其他信息共同輔助判斷受試者的目標狀態（健康狀態、疾病狀態、疾病進程或其他可用于指導臨床處置的疾病 / 健康狀態等）。體外診斷試劑的 “ 臨床性能 ” 即指體外診斷試劑由預期使用者在預期使用環境中使用，針對目標人群獲得與受試者目標狀態相關的檢測結果的能力。

本指導原則適用于按照醫療器械管理的體外診斷試劑在中國境內進行的、用于中國境內注冊申請的臨床試驗。

本指導原則旨在明確臨床試驗的基本原則和臨床試驗中需要考慮的關鍵因素，并對臨床試驗質量管理提出基本要求，用于指導申辦者的臨床試驗工作，也為技術審評部門對臨床試驗資料的審評提供參考。

由于體外診斷試劑產品具有發展快、專業跨度大、臨床預期用途各異的特點，不同產品的臨床試驗方法及內容不盡相同。申辦者應根據產品具體情況，制定合理的臨床試驗方案，本指導原則內容也將根據體外診斷試劑發展的需要，適時修訂。

二、基本原則

（一）倫理原則

臨床試驗應當遵循《世界醫學大會赫爾辛基宣言》的倫理準則 和國家涉及人的生物醫學研究倫理的相關要求 ，應當經倫理委員會審查并同意。

研究者需考慮臨床試驗用樣本，如血液、尿液、痰液、腦脊液、糞便、陰道分泌物、鼻咽拭子、組織切片、骨髓、羊水等的獲得和試驗結果對受試者的風險，提請倫理委員會審查，確保臨床試驗不會將受試者置于不合理的風險之中 ，并按要求獲得受試者（或其監護人）的知情同意。

（二）科學原則

臨床試驗的開展應建立在臨床前研究的基礎上，具有充分的科學依據和明確的試驗目的。應根據產品預期用途、相關疾病的流行病學背景和統計學要求等，對臨床試驗進行科學的設計，同時最大限度控制試驗誤差、提高試驗質量，對試驗結果進行科學合理的分析。在保證試驗結果科學、準確、可信的同時，盡可能做到高效、快速、經濟。

（三）依法原則

本指導原則是在《醫療器械監督管理條例》（國務院令第 739 號）、《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場監督管理總局令第 48 號）和《醫療器械臨床試驗質量管理規范》的法規框架下制定的。體外診斷試劑臨床試驗的開展應符合相關法規、規章的要求。

1. 臨床試驗機構和人員

體外診斷試劑臨床試驗應當在具備相應條件且按照規定備案的醫療器械臨床試驗機構開展。

體外診斷試劑臨床試驗應按照同一臨床試驗方案在多家臨床試驗機構開展。 申辦者負責選擇、確定體外診斷試劑臨床試驗的協調研究者，協調研究者供職的醫療機構為組長單位。協調研究者承擔臨床試驗中各中心的協調工作。

組長單位倫理委員會負責審查試驗方案的倫理性和科學性，參加試驗的其他臨床試驗機構倫理委員會在接受牽頭單位倫理委員會審查意見的前提下，審查該項試驗在本臨床試驗機構的可行性，包括研究者的資格與經驗、設備與條件等，一般情況下不再對試驗方案設計提出修改意見，但是有權不批準在其臨床試驗機構進行試驗。

體外診斷試劑臨床試驗機構應當具備臨床試驗所需的專業技術水平、組織管理能力 ， 并能夠開展倫理審查工作，具有與所開展臨床試驗相適應的人員、設施和條件等。具體包括但不限于：常規開展相關檢測項目和 / 或疾病診療項目，具有相關診斷結果解讀和疾病處置的能力，具有防范和處理臨床試驗中突發事件和嚴重不良事件的應急機制和處置能力；具有能夠滿足臨床試驗需要的受試人群；具有必備的實驗室檢測條件，滿足相關的檢測實驗室資質認定要求（如有）等。臨床試驗機構應能夠確保臨床試驗嚴格按照方案實施，并能夠配合產品注冊申報過程，包括進行必要的補充試驗、配合 申辦者組織的監查和稽查，以及藥品監督管理部門、衛生健康管理部門開展的檢查等 。

臨床試驗主要研究者應具有設計并實施相關臨床試驗的能力、具有試驗體外診斷試劑臨床試驗所要求的專業知識和經驗，應熟悉相關的臨床試驗法規要求。參與臨床試驗的人員經培訓后應熟悉相關檢測技術的原理、適用范圍、操作方法等，并能夠對檢測結果進行正確判讀。臨床試驗統計學負責人應為具有相關專業背景、專業能力的人員。

2. 臨床試驗方案和報告

2.1 臨床試驗方案

開展體外診斷試劑臨床試驗，申辦者應 根據試驗目的，綜合考慮試驗體外診斷試劑的預期用途、產品特征和預期風險等，組織制定科學、合理的臨床試驗方案 。臨床試驗方案經倫理委員會批準后應在臨床試驗全過程中嚴格遵循。

各臨床試驗機構應執行同一臨床試驗方案，方案中對試驗設計類型、對比方法選擇、受試者選擇、評價指標、統計分析方法、樣本量估算和質量控制要求等做出明確的規定，并根據各機構情況合理確定樣本量分配計劃。

有關臨床試驗方案內容的具體要求參見《醫療器械臨床試驗質量管理規范》及其附件體外診斷試劑臨床試驗方案范本。

2.2 臨床試驗小結與報告

臨床試驗結束后應分別總結各臨床試驗機構的臨床試驗數據，出具臨床試驗小結，并附臨床試驗數據表、臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他體外診斷試劑等產品的基本信息等資料。臨床試驗小結正文應包括如下內容：

2.2.1 臨床試驗概述（試驗體外診斷試劑信息、試驗流程圖、對比方法信息、其他相關檢測方法 / 試劑信息、受試者入組情況、樣本采集和保存、檢測儀器、納入統計的樣本量、樣本剔除情況說明、試驗數據的總結和描述性分析等）；

2.2.2 執行方案的版本號及版本日期，臨床試驗人員信息，試驗開始時間和結束時間；

2.2.3 臨床試驗質量管理情況，包括： 臨床試驗前培訓、臨床試驗過程質控、偏倚的控制措施、記錄管理、數據管理、樣本、試劑和儀器管理情況等；

2.2.4 臨床試驗倫理情況的說明；

2.2.5 不良事件和器械缺陷的發生以及處理情況；

2.2.6 方案偏離、方案修改情況說明；

2.2.7 其他。

臨床試驗數據表內容至少包括：唯一可追溯的樣本編號、人口學信息（性別、年齡）、受試者臨床診斷背景信息、樣本類型、檢測結果等。需要時附臨床試驗原始圖譜等。

臨床試驗數據表應由臨床試驗操作者、復核者簽字，臨床試驗機構 簽章 （封面章和騎縫章）。

申辦者、協調研究者對所有臨床試驗數據進行匯總和統計分析后，完成臨床試驗報告。有關臨床試驗報告內容的具體要求參見《醫療器械臨床試驗質量管理規范》及其附件體外診斷試劑臨床試驗報告范本。

2.3 臨床試驗方案、臨床試驗小結應當由主要研究者簽名、注明日期，經醫療器械臨床試驗機構審核簽章后交申辦者。臨床試驗報告應當由協調研究者簽名、注明日期，經組長單位醫療器械臨床試驗機構審核簽章后交申辦者。臨床試驗所有資料均應由申辦者簽章。

三、臨床試驗設計

體外診斷試劑臨床試驗設計與產品預期用途、 適應證 、適用人群（目標人群）、被測物特點、檢測樣本類型、產品使用方法（如使用者）和檢測結果報告方式（如定性、定量）等直接相關。臨床試驗結論應能夠證明產品的臨床性能滿足預期用途的要求，并支持說明書中所描述的相關內容。

根據產品特點和產品性能評價需要，體外診斷試劑臨床試驗可能包括不同的臨床試驗目的，有必要針對各個臨床試驗目的，分別進行科學的臨床試驗設計，包括選擇適當的臨床試驗設計類型，確定適合的對比方法、受試者入組 / 排除標準和臨床評價指標等，并進行科學的樣本量估算。

同時，臨床試驗是根據抽樣得到的有限的受試者樣本得出研究結果，對未來具有類似情況的受試者總體（目標人群）做出統計學推斷的過程。因此在臨床試驗設計時，需要根據統計學原理，對試驗相關因素作出合理、有效的安排，并對試驗結果進行科學合理的分析。

對于全新的體外診斷試劑或相比已上市同類產品有重大差異的產品，在正式開展臨床試驗之前，可考慮設計一個小樣本的探索性試驗。探索性試驗的開展有助于減少非預期的結果導致臨床試驗中需要改變關鍵設計的可能性。一般而言，為了做出科學上有效的確證推理，探索性試驗數據不應與臨床試驗階段的研究數據合并。本文不針對探索性試驗的設計和管理提出具體要求，但探索性試驗實施過程中可借鑒本文相關內容。

（一）設計類型

根據在臨床試驗過程中試驗體外診斷試劑檢測結果對受試者的影響，體外診斷試劑臨床試驗主要包括兩種設計類型：觀察性研究和干預性研究。

觀察性研究中，采用試驗體外診斷試劑對樣本進行檢測的同時，受試者還會接受常規臨床診斷和實驗室檢測，試驗體外診斷試劑檢測結果不用于患者的管理，不影響臨床決策；臨床試驗中通過評價該檢測結果與確定受試者目標狀態的臨床參考標準（或其他方法）判定結果的一致性，確認產品臨床性能。

干預性研究中，試驗體外診斷試劑檢測結果將用于患者管理或指導治療，通過評價治療效果或患者受益，為支持體外診斷試劑安全有效性的判定提供證據。

臨床試驗設計時應根據體外診斷試劑的特點和預期用途，選擇適當的設計類型。

本指導原則的內容主要基于觀察性研究設計進行討論并提出要求，其他臨床試驗設計的情形可依據具體的情況參照執行。

1. 觀察性研究中的橫斷面研究和縱向研究

一般的，體外診斷試劑的觀察性研究主要涉及橫斷面研究，即評價單一時間點采集樣本的檢測結果與臨床參考標準（或其他方法）判定結果的一致性。除此以外，有些產品需要進行縱向數據研究，即需要多個時間點采集樣本的檢測結果才能評價產品臨床性能。例如，某些用于治療監測的體外診斷試劑，在臨床試驗中應對受試者及其樣本中的被測物進行治療前后多個時間點的觀測，以證明被測物檢測結果的變化與病情發展、治療效果的相關性。臨床試驗方案中應根據被測物特點、疾病進程等明確受試者觀測時間、臨床評價指標等。

2. 觀察性研究中對比方法的選擇

一般情形下，觀察性研究中，采用試驗體外診斷試劑與臨床參考標準進行比較研究，評價試驗體外診斷試劑檢測結果與受試者目標狀態的相關性，臨床評價指標一般包括臨床靈敏度和臨床特異度等。臨床參考標準是指現有條件下臨床上可獲得的能夠用來確定受試者目標狀態的最佳方法，通常來自臨床和實驗室的醫學實踐，包括：現有條件下公認的、可靠的、權威的疾病診斷標準（如組織病理學檢查、影像學檢查、病原體分離培養鑒定、長期隨訪所得的結論等），疾病診療指南中明確的疾病診斷方法，行業內專家共識推薦的或臨床上公認的、合理的參考方法等。臨床參考標準可能是一種方法，也可能是多種方法相結合。

對于境內已有同類產品上市的體外診斷試劑，臨床試驗亦可采用試驗體外診斷試劑與已上市同類產品（對比試劑）進行比較研究的方法，評價兩種方法檢測結果的一致性，評價指標通常包括陽性符合率、陰性符合率等。對比試劑在預期用途、適用人群、樣本類型、檢測方法學、檢測性能等方面應與試驗體外診斷試劑具有較好的可比性。

為了更加全面地評價體外診斷試劑的臨床性能，臨床試驗中有時需要將與臨床參考標準的比較研究和與境內已上市同類產品的比較研究相結合，對產品的臨床性能進行綜合評價，從而支持有關預期用途的所有聲稱內容。

對于目前臨床上不存在或無法獲得適當的臨床參考標準、或臨床參考標準尚不能全面評價產品臨床性能，同時境內亦無同類產品上市的情況，設計臨床試驗方案時，應在證明產品臨床意義的同時，依據現有臨床實踐和理論基礎，選擇目前公認、合理的方法，進行比較研究，進一步確認產品臨床性能。

臨床試驗對比方法的選擇應根據產品預期用途、樣本類型、檢測結果報告方式以及臨床參考標準和對比試劑的可獲得性等因素進行綜合考慮，臨床試驗結論應能夠支持預期用途聲稱的內容。臨床試驗方案中應描述對比方法的選擇依據。

體外診斷試劑變更注冊的臨床試驗可采用變更后產品與變更前產品進行比較研究；對于變更前后產品性能發生顯著變化或增加臨床 適應證 等情形，亦可采用變更后產品與臨床參考標準或境內已上市同類產品進行比較研究，證明變更后產品的臨床性能符合要求。

3. 觀察性研究中的特殊情形

對于某些體外診斷試劑，臨床試驗設計中可能遇到需要特殊考慮的情形，例如：某些情況下，試驗體外診斷試劑與對比試劑由于樣本采集、處理、保存等差異導致不能使用同一份樣本進行檢測（例如：適用樣本為拭子樣本，但兩種方法適用的拭子材質和保存液不同的情況），此時可針對每位受試者進行兩次樣本采集，并分別進行試驗體外診斷試劑和對比試劑的檢測，兩次采集樣本的順序應遵循隨機原則。需要注意的是，一般僅在一次樣本采集不會影響下一次樣本采集時才考慮采用此種試驗方法。

（二）受試者選擇和樣本收集

臨床試驗方案中應根據試驗體外診斷試劑的預期用途、目標人群和檢測要求等合理確定臨床試驗受試者入組 / 排除標準、受試者分層入組要求和樣本收集方法等。

1. 臨床試驗的受試人群

臨床試驗受試者應來自產品預期用途所聲稱的適用人群（目標人群），如具有某種癥狀、體征、生理、病理狀態或某種流行病學背景等情況的人。非目標人群入組可能引入受試者選擇偏倚，導致臨床試驗結果不能反映產品的真實情況。

受試人群應能夠代表目標人群的特征，包括人口學特征（性別、年齡）、癥狀、體征、合并癥以及疾病的階段、部位和嚴重程度等；同時受試者應排除不適合該臨床試驗的生理或病理特征。

根據以上要求合理設定受試者入組 / 排除標準，并在臨床試驗過程中采取適當的措施確保只有符合該標準的人方能入組。

此外，受試者入組還需根據產品特點考慮其他可能的影響因素，如不同民族、不同種族、不同地域的影響等。

舉例來說，用于疾病輔助診斷、鑒別診斷的產品，受試者應來自具有疑似癥狀或有相關流行病學背景的人，包括具有目標疾病狀態的受試者和不具有目標疾病狀態的受試者。具有目標疾病狀態的受試者應能夠盡量覆蓋疾病狀態的全部特征，包括癥狀典型和非典型、疾病的分型、分期、病程的長短、病情的輕重等，以評價產品的臨床靈敏度；不具有目標疾病狀態的受試者需包括具有相同或相似的癥狀、易與目標疾病狀態相混淆的其他疾病病例等，以評價產品的臨床特異度；此外還應考慮納入可能對檢測產生干擾的樣本等。

2. 受試者分層入組

當體外診斷試劑臨床性能預期在不同亞組的人群中有差異，且對某些重要亞組的臨床性能需得到準確評價時，建議采用分層入組的方式，且亞組的樣本量應滿足統計學要求。

分層入組是將目標人群劃分為預先指定的非重疊的不同亞組，針對每個亞組分別入組受試者。例如，根據需要按性別（男性、女性）和年齡組（低于或高于特定年齡）對目標人群進行分層。分層入組方式不僅確保了對重要亞組的充分評價，還有利于獲得更準確的性能結果。

3. 樣本收集

體外診斷試劑臨床試驗中應按照臨床試驗方案規定的入組 / 排除標準、受試者招募方式、樣本采集方式等規定進行受試者入組并采集樣本。

特定情況下，某些受試者樣本可以來自既往的、其他研究的樣本集或無特定用途的樣本集。此種情形下則需特別注意避免引入偏倚，例如： ① 試驗過程中，經過編盲后，試驗操作者和結果判讀者應不能區分來自既往樣本集的樣本； ② 既往樣本集樣本其儲存、處理等應符合要求； ③ 既往樣本集樣本的納入可能導致具有罕見狀況的受試者在臨床試驗受試人群中的比例顯著高于在自然狀態下目標人群總體中的比例，這個潛在偏倚應在統計分析中加以考慮。

如果既往樣本納入較多，需格外注意充分論證可能的選擇偏倚等問題，例如： ① 受試人群是否能夠代表目標人群的各種特征（而不僅僅是最典型的特征）； ② 樣本是否來自足夠大的樣本集從而在一定程度上實現抽樣的隨機性要求；樣本集中的樣本是否存在非隨機的樣本剔除； ③ 樣本是否具有充分的受試者臨床信息； ④ 定量檢測的臨床試驗中，樣本是否能夠覆蓋整個線性范圍； ⑤ 樣本是否為產品適用的樣本類型，且保存條件和時間滿足被測物穩定性要求等。

（三）臨床試驗機構數量和要求

1. 臨床試驗機構數量

對于需要進行臨床試驗的體外診斷試劑，第二類產品應選擇不少于 2 家（含 2 家）符合要求的臨床試驗機構、第三類或新研制產品應選擇不少于 3 家（含 3 家）符合要求的臨床試驗機構開展臨床試驗。需進行變更注冊臨床試驗的，一般可選擇不少于 2 家（含 2 家）符合要求的臨床試驗機構開展臨床試驗。

2. 臨床試驗機構要求

申辦者應根據產品特點及其預期用途，綜合不同地區人群差異、流行病學背景、病原微生物的特性等因素選擇具有代表性的機構開展臨床試驗，包括受試人群的代表性、臨床條件（預期使用環境和使用者）的代表性等。

3. 中心效應

整個臨床試驗過程應嚴格按照倫理委員會同意的臨床試驗方案、有關標準操作規程等文件開展 ，其中試驗操作、結果判讀等應與體外診斷試劑產品說明書中的相關規定一致； 臨床試驗開始前，申辦者應當負責組織與該臨床試驗相關的培訓，包括試驗體外診斷試劑的儲存、操作、管理等 ，以確保臨床試驗操作的一致性， 最大限度地控制試驗誤差； 試驗實施過程中要有必要的監查及質控措施；各臨床試驗機構之間試驗樣本量應盡量均衡；應當考慮各家臨床機構開展臨床試驗的時間不同可能帶來的影響，盡量同期開展臨床試驗。

應該注意，盡管使用了同一研究方案，各臨床試驗機構的臨床數據進行合并統計時，仍有可能出現中心效應，即各中心試驗結果出現顯著差異。中心效應可能反映了各中心之間受試人群、臨床試驗操作等方面的差異，中心效應的產生可能影響研究結果的解釋。臨床試驗方案設計時應考慮如何避免由于中心效應所帶來的潛在偏倚。

（四）臨床評價指標

臨床評價指標應在臨床試驗的設計階段確定，并在臨床試驗方案中予以明確。

定 性檢測的體外診斷試劑臨床試驗評價指標通常包括診斷準確性（靈敏度、特異度、預測值、似然比、 ROC 曲線下面積等）或檢測一致性（陽性 / 陰性符合率、總符合率、 Kappa 值等）。

半定量檢測的體外診斷試劑臨床試驗評價指標通常包括：各等級符合率、陰 / 陽性符合率及 Kappa 值等。

定量檢測的體外診斷試劑臨床試驗評價指標通常包括回歸分析的回歸系數、截距、相關系數和決定系數等。

（五）臨床試驗的統計學分析

臨床試驗結果的統計分析應建立在正確、完整的數據基礎上，選擇適當的臨床評價指標來評價體外診斷試劑的臨床性能，并采用適當的統計模型對數據進行分析。

1. 統計學分析的基本考慮

體外診斷試劑的統計分析一般包括評價指標的參數估計（含置信區間估計）和假設檢驗。參數估計是在保證評價指標滿足期望精度水平（置信區間的寬度一定）的前提下，確認靈敏度、特異度、（回歸方程的）回歸系數和截距等評價指標的水平。假設檢驗則需對統計學指標提出無效假設及備擇假設，通過假設檢驗進行相關統計學推斷。如有必要，需在統計分析之前考慮對樣本的分布假設進行驗證，從而合理選擇統計方法。

對于有確定的臨床可接受標準的研究，應在臨床試驗方案中明確接受標準，并經過臨床試驗數據的統計學分析證明臨床評價指標的評價結果（區間估計）滿足可接受標準要求。臨床可接受標準應為行業廣泛認可的結果，一般依據相關檢測試劑的性能水平、風險判定和臨床需求等因素進行設定。

1.1 定性檢測的統計學分析

定性檢測臨床試驗一般以 2×2 表的形式總結兩種分析方法的檢測結果，并據此計算靈敏度（陽性符合率）、特異度（陰性符合率）、總符合率、 Kappa 值等指標及其置信區間。

除 此之外，還可同時進行假設檢驗評價兩種分析方法的一致 性。

1.2 半定量檢測的統計學分析

半定量檢測的體外診斷試劑通常是指：檢測結果報告為幾個等級值（例如：陰性、 + 、 2+ 、 3+ ）、或者報告為終點稀釋度的試劑等。臨床試驗可采用 R×C 表形式總結檢測結果，并據此計算各等級的符合率、陰 / 陽性符合率及 Kappa 值等指標及其置信區間。

1.3 定量檢測的統計學分析

1.3.1 應根據臨床試驗數據繪制散點圖，并進行相關性分析。

1.3.2 采用 Bland-Altman 法，計算一致性限度，評價兩種檢測結果的一致性。一致性限度應在臨床所能接受的界值范圍內。

1.3.3 采用回歸分析對兩種檢測方法的一致性進行評價。應根據數據分布特點等因素選擇適用的回歸分析方法，如 Passing-Bablok 回歸、 Deming 回歸和最小二乘回歸等。回歸分析應重點觀察回歸方程的回歸系數和截距等指標，計算回歸系數和截距的置信區間。亦可同時對相關評價指標進行假設檢驗。

1.3.4 應特別針對醫學決定水平附近的檢測結果進行分析。

1.4 ROC 分析

對于試驗體外診斷試劑檢測結果為定量或半定量數據，臨床參考標準判斷結果為定性結果的統計學分析，也可采用受試者工作特征（ ROC ）曲線的方法，以 ROC 曲線下面積反映試驗體外診斷試劑檢測的診斷價值，或同時比較兩種試劑的診斷價值。對于體外診斷試劑的臨床試驗，采用 ROC 分析方式進行數據統計時仍應進一步以推薦的陽性判斷值進行靈敏度、特異度等指標（及其置信區間）的評價。

2. 定性檢測的不一致樣本分析

在定性檢測試劑臨床試驗中，如有試驗體外診斷試劑與對比方法檢測結果不一致的情況，應對不一致結果進行綜合分析，說明是否影響對產品臨床性能的判定；對檢測結果不一致的樣本可采用臨床參考標準或其他恰當的方法進行分析，但該分析結果不應納入原有統計分析。

3. 如有必要，應對獲得的數據集進行分層、分段統計。

4. 納入臨床試驗的樣本不應隨意剔除，應在臨床試驗方案中設定樣本剔除標準；如有任何剔除，應在臨床試驗小結和報告中詳細列出所有樣本剔除的情形，并說明理由。

5. 在體外診斷試劑臨床試驗的全過程中，生物統計學分析的結論非常重要，同時也要充分考慮到臨床診療對于體外診斷試劑臨床性能的要求；在產品安全有效性的評價中，應綜合考慮評價結果的統計學意義及其所代表的臨床意義。

（六）樣本量要求

適當的樣本量是保證體外診斷試劑臨床性能得到準確評價的必要條件。體外診斷試劑臨床試驗的樣本量與多種因素相關，包括評價指標、檢測的可重復性、干擾因素、亞組間的差異性、以及被測物特點等。臨床試驗方案中應對臨床試驗需要的最低樣本量進行估算，并說明依據。

1. 關于樣本量要求的基本考慮

1.1 臨床試驗樣本量應滿足統計學要求，應采用適當的統計學方法進行估算。

1.2 臨床試驗樣本量的確定應考慮臨床性能的各種影響因素，保證對臨床性能的充分評價，如：受試人群應能夠代表目標人群的各種特征，考慮到不同亞組中檢測性能的評價需要，以及多種被測物（或多種亞型等）檢測性能評價的要求，應在估算最低總樣本量的基礎上，保證各種組別 / 類型樣本的例數滿足要求。當體外診斷試劑臨床性能預期在不同亞組的人群中有差異，且對某些重要亞組的臨床性能需得到準確評價時，應對亞組樣本量單獨進行統計學估算。

1.3 如果試驗體外診斷試劑適用于不同的樣本類型，則還需考慮不同樣本類型的樣本量要求。

采用不同樣本類型檢測相同被測物時，可能因其樣本基質差異、被測物來源差異、被測物濃度水平差異、干擾因素差異以及采樣部位差異等因素導致產品分析性能、臨床性能以及適用人群、 適應證 、參考區間等方面的差異。針對不同樣本類型應考慮上述差異造成的影響，確定合理的樣本量要求。

如不同樣本類型在臨床性能、適用人群、 適應證 、參考區間等方面存在顯著差異，需針對不同的樣本類型分別進行臨床試驗設計，包括分別進行樣本量估算和統計學分析。

如通過臨床前研究證明不同樣本類型之間存在分析性能差異，但不對臨床性能造成顯著影響，例如某些免疫學檢測中的血清與全血樣本，則臨床試驗中應以一種樣本類型為主進行臨床試驗，樣本例數滿足統計學要求；其他樣本類型適當納入一定數量陽性和陰性樣本，通過同源樣本對比試驗或與對比方法的比較研究進行臨床性能的評價。

如不同樣本類型在樣本基質、被測物來源、被測物濃度水平、干擾因素以及采樣部位等方面幾乎沒有差異，且經臨床前研究證明分析性能沒有差異，例如某些檢測中的血清和血漿樣本，則臨床試驗中不同樣本類型可進行匯總統計。

1.4 如果臨床試驗包含不同的臨床試驗目的，則需分別進行臨床試驗設計，包括分別進行相應的樣本量估算。例如：臨床試驗目的包括： ① 評價試驗體外診斷試劑與對比試劑的檢測一致性研究 ；② 評價試驗體外診斷試劑用于疾病鑒別診斷的靈敏度和特異度，則針對上述兩個臨床試驗目的，應分別進行臨床試驗設計，并估算最低樣本量。

1.5 對于定量檢測試劑， 在線性范圍內的各個濃度水平均應有一定量的樣本例數，并著重考慮對醫學決定水平的檢測性能進行充分驗證；對于定性檢測試劑，臨床試驗樣本則應包含一定數量的陽性判斷值附近樣本（如涉及）。

2. 采用統計學方法進行樣本量估算

采用統計學公式進行樣本量估算的相關要素一般包括評價指標的預期值、評價指標的可接受標準（如適用）、 Ⅰ 類和 Ⅱ 類錯誤概率以及預期的受試者脫落剔除率等。

應在方案中明確用于樣本量估算的評價指標。評價指標的預期值根據已有臨床數據（基于目標人群樣本）、小樣本探索性試驗（如有）的結果或其他適當的評價數據來設定，應在臨床試驗方案中明確這些參數的確定依據。

一般情況下， Ⅰ 類錯誤概率 α 設定為雙側 0.05 或單側 0.025 ， Ⅱ 類錯誤概率 β 設定為不大于 0.2 。

本文附件中舉例說明幾種常見的樣本量估算方法，供參考。

3. 應注意，樣本量估算僅僅是基于統計學要求的最低樣本量估計，臨床試驗 樣本量應以臨床性能得到充分評價為目標， 保證目標人群的各種特征均有充分數量的代表性受試者入組，從而使臨床試驗結果全面、真實地反映目標人群的情況。

（七）偏倚的控制

偏倚是指在臨床試驗方案設計、實施及結果分析時，有關影響因素所致的系統誤差，致使對試驗體外診斷試劑安全有效性的評價偏離真值。偏倚干擾臨床試驗得出正確的結論，在臨床試驗的全過程中均需防范其發生。

1. 盲法：體外診斷試劑的比較研究試驗中應對試驗體外診斷試劑和對比方法（如有）的試驗操作者和結果評價者設盲，使其在試驗過程中不知曉受試者的疾病診斷或其他相關檢測結果等信息，從而避免引入偏倚。

2. 試驗體外診斷試劑檢測應與臨床參考標準的判斷或對比方法檢測盡量同步進行，以避免因疾病進程不同或樣本保存時間差異較大而造成臨床試驗結論偏離真值。

3. 在臨床試驗機構選擇、受試者選擇、試驗過程、統計學分析等各個階段均需進行偏倚的控制。例如：受試人群應盡可能代表目標人群的特征，以避免選擇偏倚；不同臨床試驗機構在臨床試驗中應統一試驗操作和判讀標準等，以避免中心效應的發生。

（八）臨床試驗設計中還需考慮的其他因素

體外診斷試劑的一些固有特征可能影響臨床試驗設計中的關鍵要素，在進行臨床試驗設計時，應加以考慮，包括體外診斷試劑的檢驗原理、使用方法（包括對技能水平的要求等）、使用條件（使用者和使用環境）、使用中人為因素的影響等。

例如：

1. 預期供 消費者個人自行使用的體外診斷試劑，臨床試驗中，除需評價試驗體外診斷試劑臨床性能以外，還需評價無醫學背景的消費者對產品說明書的認知能力，并證明無醫學背景消費者與專業檢驗人員檢測結果的一致性。

2. 如果體外診斷試劑的檢測操作和數據處理、解讀等對使用者有專門的技能要求，則臨床試驗中對試驗人員的技能水平、培訓要求等應能夠代表該產品上市后對預期使用者的要求。

四、臨床試驗質量管理

體外診斷試劑臨床試驗應符合《醫療器械臨床試驗質量管理規范》的相關要求 ，維護臨床試驗過程中受試者權益和安全，保證臨床試驗過程規范， 結果真實、準確、完整和可追溯 。臨床試驗質量管理應涵蓋臨床試驗的全過程，包括 臨床試驗的方案設計、實施、監查、稽查、檢查，數據的采集、記錄、保存、分析、總結和報告等 。以下針對體外診斷試劑臨床試驗質量管理中需要特別關注的問題進行說明：

（一）臨床試驗前管理

1. 臨床試驗前，應確保產品設計已定型，完成試驗體外診斷試劑的分析性能評估、陽性判斷值或參考區間研究、質量檢驗以及風險受益分析等，且結果應能夠支持該項臨床試驗。

2. 臨床試驗中使用的試驗體外診斷試劑 按照醫療器械生產質量管理規范的相關要求生產且質量合格 。

（二）臨床試驗開展

各臨床試驗機構原則上應當盡量同期開展臨床試驗，如在時間階段上有較大的差異，應有合理的解釋，確認采用了同一臨床試驗方案，并進行偏倚和中心效應分析。

（三）數據與記錄

1. 在臨床試驗中，主要研究者應當確保將任何觀察與發現均正確完整地予以記錄。臨床試驗的源數據至少應當包括：

1.1 所使用的試劑和儀器的信息，包括名稱、規格 / 型號、批號 / 序列號、數量、接收日期、儲存條件、使用情況及剩余試劑的處理等。

1.2 受試者篩選入選記錄、受試者基本信息（如性別、年齡、入組時間等）、臨床診療信息、樣本檢驗記錄以及 不良事件 等。

1.3 臨床試驗用樣本來源、編號、保存、使用、留存、銷毀等各環節的完整記錄。

1.4 記錄者的簽名及日期。

2. 臨床試驗源數據不得隨意更改；確需作更改時應當說明理由，簽名并注明日期。

3. 樣本管理及溯源：臨床試驗樣本應由開展試驗的臨床試驗機構提供，應具有唯一的可溯源編號，每一份樣本應可溯源至唯一受試者（如有特殊情況應在方案和報告中說明）。

4. 臨床試驗數據應具有可追溯性，臨床試驗報告、病例報告表、臨床試驗數據表等文件中的數據均應一致且可以追溯至源文件。

（四）臨床試驗所需試劑管理

臨床試驗中試驗體外診斷試劑、對比試劑及其配套使用的其他試劑（例如：核酸提取試劑等）和儀器、設備等的運輸、使用、儲存等，均應符合相關要求。

五、其他

1. 對于特定的體外診斷試劑，具體的臨床試驗方法、統計方法、樣本量估算等可能有特定的要求，申辦者應根據具體情況進行科學的選擇和設計。如有相關產品的技術審查指導原則，應參考其中的相關要求。

2. 部分臨床試驗采用試驗體外診斷試劑與核酸序列測定、 GC-MS/MS 等實驗室檢測參考方法進行比較研究，而這些方法并非臨床常規檢測技術，需要專門的設備儀器和試驗條件，且大部分臨床試驗機構不具備相關檢測條件。 對于此類情況， 申請人應盡可能選擇具備相應條件的臨床試驗機構開展臨床試驗，確無檢測條件的部分 臨床試驗機構可將此部分測試委托給專門的測序機構、或具備一定檢測資質的實驗室進行檢測，并對檢測結果進行認可。 產品注冊申報時應提交臨床試驗機構與受委托機構的委托證明文件、對比方法的方法學研究資料和質控數據等。 但 不得委托申辦者的實驗室進行相關檢測。 由申辦 者 直接委托的檢測結果不得作為臨床試驗數據提交。

附件：樣本量估算方法舉例

樣本量估算方法舉例

申辦者應結合產品的具體特點、統計學分析模型等因素選擇適當的樣本量估算方法，并在方案中明確樣本量確定的依據。同時應充分考慮可能的脫落剔除率等情況，合理設定樣本量要求。

這里舉例說明幾種樣本量估算方法。

一、定性檢測的樣本量估算舉例

1. 評價指標有確定的臨床可接受標準時，需證明產品評價指標滿足可接受標準要求。此時可采用單組目標值法樣本量公式估算最低樣本量。

公式中， n 為樣本量； Z _1-α/2 、 Z _1-β 為顯著性水平和把握度的標準正態分布的分數位， P ₀ 為 評價指標的臨床可接受標準 ， P _T 為試驗體外診斷試劑評價指標預期值。

一般的，體外診斷試劑臨床試驗中，與已上市同類產品的對比試驗均可根據臨床需要設定適當的臨床可接受標準，并采用上述公式進行最低樣本量估算。

例：定性檢測試劑臨床試驗，采用試驗體外診斷試劑與已上市同類產品進行比較研究的方法，根據臨床需求，陽性、陰性符合率應分別達到 85% 和 90% ，根據探索性試驗結果，試驗體外診斷試劑與對比試劑陽性、陰性符合率預期分別可達到 90% 和 94% 。

陽性組（ n+ ）和陰性組（ n- ）最低樣本量估計分別為：

根據以上估算，總樣本例數預計為 750 例。

按照脫落剔除率 10% ，則應至少入組 834 例受試者，實際入組受試人群中，陽性組和陰性組樣本例數應分別滿足上述 n+ 和 n- 的最低要求。

應注意，臨床試驗樣本量除需滿足上述統計學估算的最低樣本量要求外，還應保證入組病例覆蓋受試者的各種特征；如涉及不同樣本類型，還需考慮不同樣本類型的例數要求等。

2. 對 于臨床試驗的參數估計中只保證評價指標滿足期望精度水平（置信區間的寬度一定），而不設定臨床可接受標準的情況，可采用如下公式：

公式中 n 為樣本量， Z _1-α/2 為置信度 標準 正態分布的分位數， P 為評價指標預期值， Δ 為 P 的允許誤差大小。

應注意， P 和 Δ 的取值應有充分依據， 除非有特殊理由，否則不建議設置 Δ>0.05 ，當預期值更高時還應考慮更優的精度。

采用上述公式，可根據靈敏度或特異度的預期值分別 估算具有目標疾病狀態的受試者（ 陽性 ）或不具有目標疾病狀態的受試者（ 陰性 ）的樣本量。

例如：某項標志物檢測試劑用于相關疾病的輔助診斷，通過對已有資料進行分析得知，該檢測試劑的靈敏度預期為 85% ，特異度預期為 90% ，臨床試驗采用試驗體外診斷試劑與臨床參考標準進行比較研究的方法，評價試驗體外診斷試劑的臨床性能。允許誤差 Δ 取值 0.05 ，則 具有目標疾病狀態的受試者 （陽性）最低樣本量（ n+ ）估計為：

不具有目標疾病狀態的受試者 （陰性）最低樣本量（ n- ）估計為：

根據以上估算，總樣本例數預計為 334 例。

按照脫落剔除率 10% ，則應至少入組 371 例受試者，實際入組受試人群中，具有目標疾病狀態的受試者（陽性）和不具有目標疾病狀態的受試者（陰性）樣本例數應分別滿足上述 n+ 和 n- 的最低要求。

該臨床試驗中，除需滿足最低樣本量要求外， 具有目標疾病狀態的受試者 （陽性）還應確保覆蓋疾病的各種類型、不同疾病進程、不同疾病嚴重程度的病例；不 具有目標疾病狀態的受試者 （陰性）則需涵蓋臨床特異度評價所需的各種受試者樣本等。如果不同亞組人群預期靈敏度或特異度不同，還可能需要進行分層入組，并分別估算亞組樣本量。

3. 需要注意的是，當評價指標 P 接近 100% 時，上述兩種樣本量估算方法可能不適用，應考慮選擇更加適宜的方法進行樣本量估算和統計學分析，如精確概率法等。

二、定量檢測的樣本量估算

對于定量檢測，亦可針對適當的評價指標，選擇適宜的統計學方法，進行樣本量估算。臨床試驗 方案中建議 同時給出與所選定評價指標對應的臨床可接受標準，并提供確定依據。