國家藥監局器審中心關于發布無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則（2022年修訂版）的通告（2022年第12號）

為進一步加強無源植入性醫療器械穩定性研究的管理，國家藥監局器審中心組織制定了《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則（2022年修訂版）》，現予發布。
  特此通告。

  附件：無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則（2022年修訂版）

                                       國家藥品監督管理局

醫療器械技術審評中心

2022年3月15日

附件

無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則（2022年修訂版）

本指導原則旨在指導注冊申請人進行無源植入性醫療器械穩定性研究及注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門提供參考。

本指導原則是對無源植入性醫療器械穩定性研究的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可采用，但宜提供詳細的研究資料和驗證資料。如果有其他法規和指導性文件涉及某類醫療器械穩定性研究的具體規定，建議注冊申請人結合本指導原則一并使用。藥械組合醫療器械中藥物部分穩定性研究還宜參考藥品相關指導性文件。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

本指導原則是原國家食品藥品監督管理總局發布的《無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》（2017年修訂版）的再修訂版。

一、適用范圍

本指導原則主要適用于無源植入性醫療器械的穩定性研究及相關注冊申報資料的準備。穩定性研究一般包含貨架有效期、使用穩定性和運輸穩定性。無源非植入性醫療器械根據產品實際情況和風險分析結果參照適用部分執行。

貨架有效期和運輸穩定性研究包含器械本身性能穩定性和包裝性能穩定性兩方面。當醫療器械材料比較穩定時，宜主要考慮包裝穩定性的驗證。若某一醫療器械的產品性能和包裝性能不會隨時間推移而發生顯著性改變，則可能不需進行貨架有效期驗證。

二、注冊審查要點

（一）貨架有效期研究

1.貨架有效期影響因素

影響醫療器械貨架有效期的因素有很多，此處列舉了部分與無源植入性醫療器械密切相關的影響因素，但不僅限于以下內容：

外部影響因素主要包括：

- 儲存條件，例如溫度、濕度、光照、通風情況、氣壓、污染等；

- 運輸條件，例如運輸過程中的震動、沖撞。

內部影響因素主要包括：

- 醫療器械中各原材料/組件自身隨時間的推移而發生退化的特性，如某些高分子材料、某些藥械組合產品中的藥物成分等；

- 醫療器械中各原材料/組件之間可能發生的相互作用；

- 醫療器械中各原材料/組件與包裝材料（包括保存介質）之間可能發生的相互作用；

- 醫療器械中各原材料/組件、包裝材料因生產工藝而造成的影響，如生產過程中采用的輻照滅菌工藝等；

- 醫療器械中含有的放射性物質和其放射衰變后的副產物對醫療器械中原材料/組件、包裝材料的影響；

- 無菌包裝產品中微生物屏障的保持能力。

內部因素和外部因素均可不同程度地影響醫療器械產品的技術性能指標，當不能達到預期性能時可能造成器械失效。注冊申請人宜盡可能將各因素進行有效控制，使其對醫療器械技術性能指標造成的影響降至最低。

此外，產品設計開發時還需考慮以下因素對貨架有效期設定的影響：

- 原輔材料的影響，如供應商、質量標準、穩定性等；

- 生產方式，采用不同方式生產的同一醫療器械產品可能具有不同的貨架有效期；

- 生產環境，如無菌醫療器械生產場所的潔凈度、溫度和濕度、微生物及懸浮粒子負荷等；

- 包裝，例如在不同尺寸包裝容器中的液體產品可能因為與容器接觸的比表面積不同而具有不同的貨架有效期；

- 其他影響因素，如生產設備改變的影響及設備所用清洗劑、脫模劑的影響。

當以上因素發生改變時，可能導致貨架有效期的改變，必要時重新驗證。

2.貨架有效期驗證過程

注冊申請人需對貨架有效期進行研究，證明在其規定的貯存運輸條件下，產品在貨架有效期內滿足使用要求。

醫療器械貨架有效期的驗證貫穿該器械研發的整個過程，并在產品的驗證、改進過程中不斷進行確認。

注冊申請人需合理設計醫療器械貨架有效期驗證方案，并依據方案開展驗證，當驗證結果不支持設定的貨架有效期時，可對產品進行改進或根據已有的驗證結果重新設定貨架有效期。

3.貨架有效期驗證內容

3.1驗證試驗類型

醫療器械貨架有效期的驗證試驗通常可分為加速穩定性試驗、實時穩定性試驗兩類。

3.1.1加速穩定性試驗

加速穩定性試驗是將樣品貯存在某一較高的溫度，以縮短時間來模擬實時老化的試驗。

加速穩定性試驗設計是建立在假設材料變質所涉及的化學反應遵循阿列紐斯（Arrhenius）反應速率函數基礎上的。該函數以碰撞理論為基礎，確認化學反應產生變化的反應速率的增加或降低按照以下公式進行：

r：反應進行的速率；A：材料的常數（頻率因子）；φ：表觀活化能（eV）；k：波爾茲曼常數（0.8617×10^-4eV/K）；t：絕對溫度。

需要注意的是，并不是所有材料/組件的老化均符合該函數的熱力學老化特性。注冊申請人在使用該函數進行加速穩定性試驗設計之前需考慮其適用性。

大量化學反應的研究結果表明溫度升高或降低10℃會導致化學反應速率增加一倍或減半。則可根據阿列紐斯反應速率函數建立加速老化簡化公式：

AAT：加速老化時間；RT：實時老化時間；Q₁₀：溫度升高或降低10℃的老化系數；T_AA：加速老化溫度；T_RT：預設的實際貯存溫度。

上述公式反映了加速穩定性試驗中加速老化時間與對應的實時老化時間的關系。

其中，Q₁₀一般設定為2，也可保守設定為1.8。如注冊申請人在加速穩定性試驗中設定的Q₁₀大于2，則需同時提供詳細的相關研究資料。

設定較高的加速老化溫度T_AA可減少加速穩定性試驗的時間。但是，由于較高的溫度（如高于聚合物玻璃化轉變溫度）可能導致醫療器械原材料、組件和/或包裝材料的性質發生改變或引發多級或多種化學反應，造成試驗結果的偏差。因此，加速老化溫度一般不宜超過60℃。如注冊申請人在加速穩定性試驗中設定了更高的加速老化溫度，亦需提供詳細的相關研究資料。

T_RT宜能夠代表產品實際貯存條件下的溫度，可結合預期儲存溫度范圍、已有同類產品歷史數據、器械和/或包裝材料穩定性數據等設定T_RT，并提供制定依據。如產品具有專用的標準或指導文件規定T_RT的，宜優先采用。

有些產品不適用于上述加速穩定性試驗設計的，需要進行實時穩定性試驗，如某些藥械組合醫療器械產品中的藥物成分。

3.1.2 實時穩定性試驗

實時穩定性試驗是將樣品貯存在規定的實際貯存條件下進行的試驗。實時穩定性試驗中，注冊申請人宜根據產品的實際生產、運輸和貯存情況確定適當的溫度、濕度、光照等條件，在設定的觀察時間點對產品進行測試。

申請人可結合預期儲存溫度范圍、已有同類產品歷史數據、器械和/或包裝材料穩定性數據等設定實時老化溫度。如產品具有專用的標準或指導文件規定實時老化溫度的，宜優先采用。

實時穩定性試驗結果是驗證產品貨架有效期的直接證據。當加速穩定性試驗結果與其不一致時，應以實時穩定性試驗結果為準。

3.1.3 其他試驗條件的考慮

在加速及實時穩定性研究中，申請人宜根據產品特性和預期貯存條件進行評估選擇合適的相對濕度，并提供選擇的理由和依據。一般建議相對濕度60%±10%。若濕度在有效期內對產品性能影響顯著，建議申請人設置高濕度和/或低濕度等條件，對產品進行最不利條件性能驗證。若相對濕度在有效期內對產品影響不大，可不對相對濕度進行特殊要求。

如有其他因素顯著影響產品的穩定性，建議設定適宜的試驗條件進行驗證，如光照等。

3.2驗證試驗測試/評價項目

無論加速穩定性試驗還是實時穩定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設定測試項目、測試方法及判定標準。當沒有判定標準時，可采用零點時間性能數據作為測試項目的參照指標。

測試項目僅需評估產品隨時間老化的相關性能，包括器械自身性能測試和包裝系統性能測試兩方面。其中包裝系統性能測試主要目的是為了驗證包裝系統對微生物的屏障性能，即無菌狀態/微生物限度要求的保持。如涉及產品的生物相容性隨時間可能發生改變的，還需進行生物學評價。

3.3進行驗證試驗的產品

醫療器械貨架有效期驗證試驗宜采用與常規生產相同的終產品進行，適宜項目（如包裝系統性能）可采用無產品或模擬產品的包裝進行驗證。

注冊申請人可對試驗產品進行設計最差條件下的驗證試驗以保證試驗產品可代表最惡劣的生產情況，如進行一個標準的滅菌周期后，附加一個或多個滅菌周期，或采用幾種不同的滅菌方法。

3.4參考標準

建議醫療器械注冊申請人盡可能采用國家標準、行業標準和公認的國際標準中規定的方法/措施對其醫療器械產品貨架有效期進行驗證，以減少驗證結果的偏差，提高驗證結論的準確性。附錄中列舉了可能在貨架有效期驗證過程中涉及的部分標準，但不僅限于所列內容。

3.5貨架有效期研究資料要求

注冊申請人在無源植入性醫療器械注冊時需提供詳細的貨架有效期研究資料，一般包含試驗條件（溫度/濕度、運輸條件）、測試項目、判定標準、加速老化參數（如適用）、測試時間點、樣品型號規格、批次及樣本量、測試數據結果及分析、試驗結論等。

注冊申請人若使用其生產的其他醫療器械產品的貨架有效期研究資料代替申報產品研究資料，需論證適宜性。

（二）使用穩定性

宜將使用穩定性與貨架有效期研究進行區分。產品應在正常使用、維護（如適用）情況下的生命周期內維持其安全性和有效性。植入部位和預期用途不同，影響其使用穩定性的因素也不同，適用時需考慮植入操作的影響。對于無源植入性醫療器械，使用穩定性一般可在性能研究中開展驗證。

（三）運輸穩定性

運輸穩定性通常通過模擬運輸試驗進行，通過模擬運輸過程中環境（溫度、濕度、氣壓等）變化、跌落、碰撞、振動、加速度等，產品不會發生性能、功能改變，包裝系統具有保護產品的能力。經過模擬試驗后，觀察包裝外觀是否有不可接受的異常現象，測試產品性能功能是否符合要求，證明運輸過程中的環境條件不會對醫療器械的特性和性能（包括完整性和清潔度）造成不利影響。對于含液體的醫療器械，還需考慮低溫或凍融情況。

運輸過程可能影響貨架有效期。如影響，模擬運輸可與貨架有效期合并進行。模擬運輸可在老化前或老化后進行。在老化前還是在老化后進行，取決于是模擬先運輸至醫院儲存、還是模擬在生產商處儲存然后運輸兩種不同的情況。

三、參考文獻

[1] 《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第739號）[Z].

[2] 《醫療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場監督管理總局令第47號）[Z].

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[4] 醫療器械安全和性能的基本原則.(國家藥品監督管理局2020年第18號) [Z].

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[6] Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products[Z], FDA, 2008.

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[8] “USE-BY” DATE[Z]. MEDDEV 2.2/3 rev.3.1998.

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[10] 《化學藥物穩定性研究技術指導原則》[Z],國家藥品監督管理局，2005.

[11] 王春仁.醫療器械加速老化實驗確定有效期的基本原理和方法[J].中國醫療器械信息.2008,14(5):67-70.

附錄

貨架有效期驗證過程中涉及的部分標準

一、基本要求和質量體系標準

1.ISO 11607-1 《最終滅菌醫療器械的包裝第1部分:材料、無菌屏障系統和包裝系統要求》

2.ISO 11607-2 《最終滅菌醫療器械的包裝第2部分成形、密封和裝配過程的確認要求》

二、包裝系統試驗方法標準

1.YY/T 0681系列標準

6.ASTM D 4169 《運輸集裝箱和系統性能測試》

7.ASTM F 1608 《透氣包裝材料阻微生物穿透等級試驗》

三、包裝材料標準

YY/T 0698系列標準