[CMDE]關于公開征求《結直腸癌篩查用體外診斷試劑臨床評價注冊審查指導原則（征求意見稿）》意見的通知

各有關單位：

　　根據科技部國家重點研發計劃項目惡性腫瘤早期診斷及篩查體外診斷試劑監管科學研究課題計劃（項目編號：2022YFC2409900），按照國家藥品監督管理局2023年度醫療器械注冊審查指導原則制修訂計劃的有關要求，我中心組織編制了《結直腸癌篩查用體外診斷試劑臨床評價注冊審查指導原則（征求意見稿）》（附件1），現向社會公開征求意見。

　　如有意見和建議，請填寫意見反饋表（附件2），以電子郵件的形式于2024年3月4日前反饋至我中心相應聯系人。郵件主題及文件名稱請以“腸癌篩查試劑導則意見反饋+反饋單位名稱”格式命名。

　　聯系人：鄭生偉

　　聯系電話: 010-86452541

　　電子郵箱：zhengsw@cmde.org.cn；

　　附件：1.結直腸癌篩查用體外診斷試劑臨床評價注冊審查指導原則（征求意見稿）（下載）

　　　　　2.意見反饋表（下載）

國家藥品監督管理局

醫療器械技術審評中心

2024年2月6日

【附件1】

結直腸癌篩查用體外診斷試劑臨床評價注冊審查指導原則

（征求意見稿）

本指導原則旨在指導注冊申請人對結直腸癌篩查試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對注冊申報資料的技術審評提供參考。

本指導原則是針對結直腸癌篩查試劑注冊審查的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本審評要點。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本審評要點是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于對來源于糞便樣本中的相關標志物進行體外定性檢測，用于結直腸癌篩查的體外診斷試劑。陽性結果提示存在結直腸癌或進展期腺瘤的風險較高，應進行診斷性結腸鏡檢查。產品檢測結果不能替代腸鏡。對于其他樣本類型，可能部分要求不完全適用或本文所述內容不夠全面，申請人可以參照本指導原則，根據產品特性對適用部分進行評價或補充其他的評價資料進行相應驗證。

二、臨床試驗注冊審查要點

開展結直腸癌篩查試劑臨床試驗應符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《醫療器械臨床試驗質量管理規范》以及《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，如相關法規、規章、規范性文件有更新，臨床試驗應符合更新后的要求。

申請人應根據產品特點及預期用途，綜合不同地區發病情況等因素選擇具有代表性的臨床試驗機構開展臨床試驗，保證入組人群對篩查目標人群總體具有良好的代表性。應選擇不少于3家（含3家）符合法規要求的臨床試驗機構開展多中心臨床試驗。

參與臨床試驗的人員經培訓后應熟悉相關檢測技術的原理、適用范圍、操作方法等，并能夠對檢測結果進行正確判讀。在整個試驗中，試驗體外診斷試劑和對比試劑/方法都應處于有效的質量控制下，最大限度保證試驗數據的準確性及可重復性。

臨床試驗應包括：對目標人群的篩查性能評價；對結直腸癌診斷的靈敏度和特異度評價；被測標志物的檢測性能評價等。

（一）對目標人群的篩查性能評價

1.受試者入組

篩查臨床試驗在預期適用的目標人群中按照臨床試驗方案設定的入組標準前瞻性、順序入組受試者。

應明確人群的判定依據。根據《中國結直腸癌篩查與早診早治指南(2020,北京)》，結直腸癌高風險人群包括有結直腸癌病史、腺瘤性息肉病史、炎癥性腸病史、有提高結直腸癌罹患風險的已知疾病史或家族遺傳疾病史（如林奇綜合征或家族性腺瘤樣息肉病）、一級親屬結直腸癌病史以及糞便隱血試驗陽性的人群。一般風險人群為40-74歲之間的無結直腸癌高風險因素的人群。有關高風險人群和一般風險人群的定義建議按照現行有效的篩查指南執行。

受試者有無高風險因素等臨床背景可采用問卷方式獲得，并在臨床試驗數據表中針對每一項風險因素單獨設一列，填寫問卷結果。

2.試驗方法

采用試驗體外診斷試劑與結直腸癌和進展期腺瘤臨床診斷參考標準，即結腸鏡結合病理檢查結果進行比較研究，評價試驗體外診斷試劑在適用人群中篩查結直腸癌和進展期腺瘤的靈敏度、特異度和陽性/陰性預測值等指標。

如臨床已有相同適用人群的篩查方法，應同時采用已有方法進行篩查，評價現有方法的臨床性能，并與試驗體外診斷試劑進行比較。

受試者入組后采用試驗體外診斷試劑和現行指南推薦的篩查方法分別進行檢測/檢查，之后進行結腸鏡檢查，必要時進行病理檢查。試驗體外診斷試劑與已有篩查方法的樣本采集應在結腸鏡檢查之前完成，與結腸鏡檢查的時間間隔建議不超過12周。結腸鏡檢查質量應符合高質量檢查標準（良好的腸道準備率應>85%；盲腸插鏡率>95%；退鏡時間應至少保證6min）。

3.樣本量

            應根據預期靈敏度水平，采用單組目標值法樣本量公式估算最低結直腸癌樣本例數.

公式中，n為陽性樣本量；Z1-α/2、Z1-β為顯著性水平和把握度的標準正態分布的分位數，P0為評價指標的臨床可接受標準，PT為試驗體外診斷試劑評價指標預期值。

基于現有認知，結直腸癌靈敏度P0建議不低于85%。

按照估算的最低結直腸癌樣本例數和預期適用人群中結直腸癌患病率估算總樣本量，同時考慮可能的受試者脫落比例，確定需要入組的受試者最低總樣本量，脫落率建議不高于20%。

4.評價指標和統計學分析

首先應對入組人群基線信息進行總結分析，包括人口學信息，如年齡、性別、地域（農村，城市），以及風險因素分布等。

其次建議采用流程圖的形式說明入組人群、脫落人群、納入統計人群的情況，并對所有脫落病例進行分析，解釋脫落原因和脫落率可接受的理由。

最后對篩查試驗的各項臨床性能指標進行分析,一般包括臨床靈敏度、臨床特異度、陽性預期值、陰性預期值、相對風險值等。其中臨床靈敏度應針對結直腸癌和進展期腺瘤病例組分別評價，臨床特異度應針對非結直腸癌且非進展期腺瘤受試者進行評價。應針對各項評價指標進行點估計值及95%置信區間計算。同時計算入組人群中結直腸癌患者占比，包括各分期患者占比，應與同時期流行病學調查結果相符。

臨床試驗結果匯總和各項指標計算方法參見表1。

表1臨床試驗檢測結果總結

試驗體外診斷試劑檢測結果	結腸鏡結合組織病理學檢查結果
	結直腸癌	進展期腺瘤	中風險腺瘤	低風險腺瘤	無發現	合計
陽性	a	b	c	d	e	a+b+c+d+e
陰性	f	g	h	i	j	f+g+h+i+j
合計	a+f	b+g	c+h	d+i	e+j	N

注：1.結直腸癌：I-IV期結腸直腸癌。

2.進展期腺瘤：高級別瘤變或10個以上腺瘤；管絨毛腺瘤；≥10毫米的管狀腺瘤；≥10毫米的傳統的鋸齒狀腺瘤。

3.中風險腺瘤：≥10毫米的增生性息肉或SSL；<10毫米的5-9個腺瘤（TA + SSL）；<10毫米的3-4個腺瘤（TA + SSL）。

4.低風險腺瘤：1-2個5-9毫米的腺瘤（TA + SSL）；1-2個<5毫米的腺瘤（TA + SSL）。

5.無發現：<10毫米的增生性息肉等陰性病變或結腸鏡檢查無病變。

結直腸癌臨床靈敏度=a/(a+f)×100%

進展期腺瘤臨床靈敏度=b/(b+g)×100%

非進展期腺瘤臨床靈敏度=（c+d）/(c+d+h+i)×100%

臨床特異度=（h+i+j）/(c+d+e+h+i+j)×100%

陽性預測值=（a+b）/(a+b+c+d+e)×100%

陰性預測值=（h+i+j）/(f+g+h+i+j)×100%

相對風險=陽性預測值/（1-陰性預測值）

如適用人群為滿足一定年齡、性別要求的全人群，建議針對其中的一般風險人群和高風險人群進行分層分析，確認不同人群的篩查性能均滿足臨床要求。

產品如包括不同的標志物，應包括不同標志物的篩查靈敏度分析，確認不同標志物聯合檢測的意義（如適用）。如果試驗體外診斷試劑不適用與此項評價，應有充分的理由。

同步開展的已有篩查方法檢測/檢查，應參照上述方法同步評價各項臨床性能指標。

最后應將試驗體外診斷試劑在適用人群中篩查結直腸癌和進展期腺瘤的各項臨床性能指標與已有篩查方法各項臨床性能指標進行比較，并分析申報產品臨床性能指標能否滿足臨床需求。

（二）結直腸癌及癌前病變診斷的靈敏度和特異度評價

1.受試者入組

為更加充分的評價試驗體外診斷試劑的靈敏度和特異度，還應對腫瘤組和非腫瘤組的重要亞組分別進行分層入組，并與相關結直腸癌的臨床參考標準進行對比，從而使臨床性能評價更加全面地覆蓋目標人群中的各種特征，包括不同分期的腫瘤病例，和不同干擾因素的非腫瘤病例等。此部分試驗可將（一）篩查性能評價中順序入組的所有樣本納入，如某些亞組樣本量不足可進一步富集入組。

1.1腫瘤疾病組

腫瘤疾病組人群應包括結直腸癌不同分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）、結直腸進展期腺瘤。應特別關注進展期腺瘤及早期癌癥組的臨床靈敏度是否滿足要求。

1.2非腫瘤疾病組

為對產品臨床特異度進行充分評價，應納入消化道良性疾病患者（腸息肉、腸腺瘤、腸炎等）和其他消化道腫瘤患者包括胃癌、肝癌、食管癌、膽管癌、胰腺癌等。非結直腸癌腫瘤疾病患者的診斷依據相關疾病診療規范執行。

2.試驗方法

采用試驗體外診斷試劑與結直腸癌和進展期腺瘤臨床診斷參考標準進行比較研究，評價試驗體外診斷試劑針對結直腸癌各分期、進展期腺瘤疾病組的臨床靈敏度，以及消化道良性疾病、其他腫瘤亞組的臨床特異度等指標。

3.樣本量

可采用單組目標值法公式估算最低樣本量，應分別估算結直腸癌患者例數、進展期腺瘤患者例數、消化道良性疾病患者例數和其他癌癥患者例數等）以及腸道無占位性病變病例數。各組目標值設定建議參考表2中相關指標的最低可接受標準。

根據已有文獻數據，經統計學估算，建議結直腸癌病例不少于300例，其中各分期病例建議I期不少于80例，其他各期分別不少于50例；進展期腺瘤不少于200例；腸道良性疾病患者中，腸息肉患者不少于200例；其他各種癌癥病例建議分別不少于30例，無腸道異常病例不少于230例。

4.臨床評價指標和統計學分析

對臨床試驗結果進行總結。計算靈敏度、特異度并計算95%置信區間；同時應針對結直腸癌不同分期、以及進展期腺瘤患者分別計算靈敏度；針對不同類型腸道良性疾病患者、其他不同癌種病例以及腸道無占位性病變患者分別分析特異度。

依據臨床需求和已報道研究數據，部分關鍵亞組臨床性能評價指標推薦的最低可接受標準（95%置信區間下限）參下表：

表2部分亞組臨床性能評價指標推薦最低可接受標準

亞組	評價指標	預期可接受標準
CRC	臨床靈敏度	85%
進展期腺瘤	臨床靈敏度	50%
腸道良性疾病	臨床特異度	80%
其他惡性腫瘤	臨床特異度	80%
無腸道異常	臨床特異度	90%

 對于檢測結果與臨床診斷結論不一致的樣本，應結合患者疾病背景信息、其他臨床實驗室檢驗結果等對差異原因進行合理分析。

（三）被測標志物檢測性能評價

1.試驗方法

根據被測標志物的特征，應采用試驗體外診斷試劑與已上市同類產品或實驗室參考方法進行對比試驗，評價試驗體外診斷試劑針對被測標志物的檢測性能。如被測標志物為DNA甲基化或者基因突變，可以采用測序方法作為實驗室參考方法，進行對比試驗，如選擇同類產品，應確認具有良好的可比性。實驗室參考方法應進行充分的性能驗證，包括最低檢出限、準確性、精密度等，確認與試驗體外診斷試劑具有良好的可比性。并提供詳細的方法建立和性能驗證資料。如測序試驗委托第三方實驗室或檢測機構完成，應提供臨床試驗機構委托該試驗的委托協議，并確認第三方檢測機構有相應的檢測資質。

當試驗體外診斷試劑包含多項被測物時，原則上應針對所有標志物分別進行檢測性能評價。如不適用，應提供充分的理由和依據，并采用合理的方法進行檢測性能評價。

2.樣本量

應針對所有標志物（如適用）分別估算陽性樣本量和陰性樣本量，建議采用單組目標值法公式，目標值（P0）設定應有合理依據，基因突變或甲基化等核酸標志物檢測目標值建議不低于90%。

3.評價指標和統計學分析

對于試驗體外診斷試劑與對比試劑/方法的一致性評價，可采用四格表的形式總結兩種試劑/方法的檢測結果，計算陽性符合率、陰性符合率、總符合率及其95%置信區間。

對于不一致樣本，應結合患者便隱血結果、結腸鏡和病理診斷結果進行原因分析。

（四）篩查頻率

申請人應基于已有研究成果和文獻數據針對篩查頻率給出合理建議，同時應于產品上市后持續開展研究，分析不同篩查頻率下的臨床性能，并與已有篩查方法進行比較，需要時進一步優化篩查頻率。

（五）其他評價

在對申報產品各項臨床性能進行充分評價的基礎上，建議申請人在臨床試驗過程中對試驗體外診斷試劑預期用于目標人群的成本效益比以及受試者接受度等進行分析，結合產品臨床性能指標綜合評價產品對篩查人群可能帶來的風險和獲益，并與已有篩查方法的風險和獲益進行比較，評價申報產品的優勢。

三、參考文獻

[1]體外診斷試劑注冊與備案管理辦法[Z].

[2]醫療器械臨床試驗質量管理規范[Z].

[3]體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則[Z].

[4]中國結直腸癌篩查與早診早治指南 (2020，北京)[Z].

[5]中國結直腸癌診療規范（2023版）國家衛生健康委員會[Z].

[6]U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Colorectal Cancer: Screening .[Z].

[7]Weiderpass E, Stewart BW. World Cancer Report: Cancer Research for Cancer PreventionWild CP .[Z]..

[8]詹思延.流行病學[M].8版.北京:人民衛生出版社, 2017: 120-139.[Z].

【附件2】

結直腸癌篩查用體外診斷試劑臨床評價注冊審查指導原則（征求意見稿）意見反饋表

序號	頁碼	行號	原文內容	擬修改內容	修改原因及依據	提出部門
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