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為進一步規范冠狀動脈藥物洗脫支架產品臨床前研究，制訂本指導原則。

本指導原則系對冠狀動脈藥物洗脫支架產品臨床前產品性能研究及動物實驗研究的一般要求，申請人可依據具體產品的特性對研究內容進行充實和細化。本指導原則雖然為該類產品的上述研究提供了初步指導和建議，但不會限制醫療器械相關管理部門及該類產品的技術審評、行政審批，以及申請人對該類產品臨床前研究工作。

本指導原則是在現行法規以及當前認知水平下制訂的，隨著法規的不斷完善，以及冠狀動脈藥物洗脫支架技術、研究方法的發展、提高，本指導原則相關內容也將進行適時地調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于所含藥物屬于以降低植入支架后新生內膜增殖引起的再狹窄率為目的的化學藥物，以非吸收性金屬支架為支架平臺的冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床前研究。對于含有生物技術成分（如細胞或基因治療、單克隆抗體等）以及其他生物材料支架平臺（如醫用高分子材料、生物陶瓷材料和生物復合材料支架，或生物可降解和吸收材料支架）制成的支架（或模架Scaffold），可參考本指導原則的適用部分。

本指導原則主要是為產品性能研究及動物實驗提供指導。

二、性能研究

（一）性能研究報告中需至少包含的事項

申請人需在實驗報告中提供產品基本信息，包括產品描述、規格型號矩陣、藥物劑量密度、設計改變歷史，提供典型性樣品及驗證樣本數量的確定依據以及各項測試指標接受值的確定依據。采用非標準規定的方法時，應提供方法學研究資料。

（二）性能研究影響因素

冠狀動脈藥物洗脫支架一般由預裝支架及輸送系統組成，支架一般包含金屬支架平臺、藥物、載體聚合物。申請人在開展臨床前研究時，應特別對支架平臺及藥物涂層分別進行研究。

1. 支架平臺設計

支架平臺是冠狀動脈藥物洗脫支架的組成部分，用于在血管中擴張后提供機械支撐，一般由金屬材料如鈷鉻合金、不銹鋼等制成，通常為球囊擴張式。由于支架平臺材料、平臺花紋設計（包括厚度）對終產品性能有很大影響，因此在產品研發初期應選擇合適的平臺材料和花紋設計。可以通過實驗室驗證和有限元分析相結合的方式獲得更好的支架平臺設計，選擇實驗條件時需考慮生理條件。

支架平臺研究實驗報告中應提供支架平臺的設計參數如支架厚度，冠的數量、高度、寬度、角度，連接桿數、寬度、角度等；如不同規格型號支架平臺設計參數不同，應分別明確。

2. 藥物涂層設計

（1）藥物

目前，冠狀動脈藥物洗脫支架中常用的藥物包括紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物，其作為藥品使用時的安全性和有效性研究數據，對于藥物洗脫支架中備選藥物的篩選十分重要，但由于藥物洗脫支架中藥物是在靶血管部位釋放、吸收，單純作為藥品使用的毒理學研究資料并不足以支持其安全性，因此藥物劑量密度選擇、單支架中所含藥物總劑量選擇、藥物與載體聚合物配方選擇、藥物的體外/體內釋放特征及體內外相關性評價都是十分必要的。雖然通常藥物洗脫支架植入后的血藥濃度遠遠低于系統性使用后的濃度，但靶血管壁中的局部組織濃度會遠遠高于系統使用后的血藥濃度，因此應開展必要的組織病理學研究，評估靶血管、遠端心肌等組織的毒理學風險。

當病變累及血管長度較長時，如申請人預期將支架進行重疊使用，那么毒理學風險也會明顯提高。

（2）載體聚合物

藥物同載體聚合物混合形成涂層，部分產品設計包含底涂層以改善同支架平臺界面結合情況，設計開發時應對載體聚合物的材料選擇進行論證，如聚合物的平均分子量（特性粘數）、分子量分布、旋光度（如適用）、聚合物同支架材料彈性模量關系、可降解聚合物涂層的降解特征、聚合物與動脈組織的生物相容性等。

聚合物載體將足夠的藥物涂覆在支架平臺上，并影響藥物從支架表面的釋放動力學，因此對于涂層外觀（包括肉眼及顯微條件下）、涂層厚度、涂層均勻性、涂層牢固度、涂層完整性等研究十分重要。

為更合理保障藥物涂層在支架平臺上穩定性，應對涂層牢固度進行評價，如涂層的粘結強度；另一方面，應對即刻和遠期涂層完整性進行評價。對于即刻涂層完整性，應評估涂層在模擬使用、支架擴張至標稱直徑、擴張至最大直徑條件下涂層完整性，應評估≥10 μm和≥25 μm顆粒的數量，對不能出現的微粒的粒徑上限進行評估，同時可通過掃描電子顯微鏡等技術評估涂層的外觀。對于遠期涂層完整性，可結合疲勞試驗進行，由于可降解涂層隨時間推移會失去完整性，因此可結合其降解特性設定研究的觀察時間點。

載體聚合物材料以及藥物涂層配方，對終產品的性能具有重要意義，如材料發生老化、配方比例或載體聚合物對藥物穩定性產生影響，則可能對終產品性能產生顯著的影響，因此申請人應對載體聚合物材料穩定性、藥物涂層配方及藥物同載體聚合物相互作用進行評價。

需要注意的是，滅菌工藝可能會對藥物涂層產生不可逆的影響，因此需考慮滅菌工藝的影響。

對于載體聚合物材料，建議提供以下信息：

1）物理化學基本信息，如平均分子量（特性粘數）、分子量分布、玻璃轉化溫度（Tg）、熔化溫度（Tm，如適用）、密度等。

2）化學結構，共聚物應明確不同結構單元比例。

3）載體聚合物在涂層中作用機理。

4）聚合物鑒別，如紅外光譜或任何其他表征及分析方法。

5）聚合物中催化劑、溶劑、單體等雜質的殘留水平。

6）混合物應明確各成分的重量百分比。

3. 其他

在產品性能研究時，建議包括但不限于以下項目：

三、動物實驗研究

動物實驗研究是為了評價產品的安全性和初步可行性。申請人應對是否進行動物實驗研究進行論證。一般情況下，冠狀動脈藥物洗脫支架的動物實驗包括動物實驗安全性研究、體內藥物釋放動力學和體內藥代動力學研究三個部分，開展動物實驗前，需制定合理的研究方案。

（一）動物實驗安全性研究

動物實驗安全性研究是使用合適的、公認的健康動物模型，對產品的輸送性能（輸送、擴張和回撤過程）、系統毒性、局部毒性、可行性等進行評價。

由于冠狀動脈藥物洗脫支架產品中藥物與其作為藥品應用時具有較大差異，因此建議通過動物實驗結合已有的文獻資料來確定藥物劑量密度、單支架中所含藥物總劑量及藥物與載體聚合物配方、涂層厚度，同時對安全范圍進行評估。

首次應用于支架產品的藥物，建議在進行系統的動物實驗安全性研究之前，對支架中藥物的全身性暴露水平、植入血管和心肌暴露水平進行評估。

動物實驗安全性研究中，在評估終產品導致的安全性問題時，建議選擇裸支架、聚合物涂層支架、藥物涂層支架三組進行安全性研究，從而確認病理學改變的影響因素。在研究中建議同時選擇已上市冠狀動脈藥物洗脫支架產品作為對照，以更好地評估申報產品在新生內膜生長、內皮化、纖維蛋白沉積、炎癥反應、血栓形成等方面的情況。

目前，支架重疊使用的情形在臨床上是較普遍的，因此對于重疊使用條件下的安全性研究是十分必要的。

關于動物實驗，建議從以下幾個方面進行考慮：

1. 動物模型

豬的冠狀動脈尺寸、解剖結構以及支架植入之后內膜生長隨著時間變化的特征方面與人類具有較好的相似性，因此長期被用于冠狀動脈血管內器械研究和評價的模型動物，但由于實驗動物和人類血管對支架植入后的反應存在固有差異，所以動物實驗主要用于評價產品的安全性，而非長期有效性。在藥物劑量密度初步選擇及產品作用機理研究方面可考慮采用較小的動物模型（例如兔子髂動脈）。

2. 動物數量

建議在每個隨訪時間點上至少使用3—4只實驗動物進行評價。如果有實驗動物過早死亡的情況，建議應補充相應數量的動物。

3. 評價指標

動物實驗應在預設的隨訪時間點對方案中規定的評價指標進行評估。

建議對支架植入動脈和心臟進行影像學評估、大體解剖評價和組織病理學評價，評價的指標建議包括但不限于血管壁和支架結構完整性、支架貼壁不良情況、新生內膜形態學、管腔面積、新生內膜面積、內彈力板面積、面積狹窄百分比、每個支柱的新生內膜厚度、內皮化程度、損傷評分、炎癥評分、血栓形成、纖維蛋白位置和數量、纖維化情況、肉芽腫等。

建議對每個支架至少分三段進行評價，同時報告不同段的組織病理學切片結果，而不是僅提供一張切片圖。組織病理學切片圖均應為彩色且可辨識。如涉及重疊支架應用時，應對重疊部位重點評估。

除了靶血管位置，支架兩端（近端或遠端5mm）血管、心肌及其他重要器官或組織，也應進行詳細的組織病理學評價，特別是支架中藥物可能會對遠端心肌組織產生毒性反應，需對遠端心肌組織進行完整的大體和組織病理學評估，評價支架相關性病理學改變。

在動物實驗過程中，出現任何非預期動物死亡情況，都應對死亡原因進行深入調查。應進行尸檢，包括對所有植入支架的動脈進行評價，確認動物死亡原因，同時應記錄動物出現的任何臨床癥狀（諸如發熱、過敏、腎功能或肝功能損傷）。

4. 觀察時間

建議在動物實驗過程中設置多個隨訪點，一般需至少隨訪6個月。隨訪時間點設置，應結合產品的設計屬性進行設定。

（二）體內藥物釋放動力學和體內藥代動力學研究

1. 體內藥物釋放動力學研究

體內藥物釋放動力學研究常用方法包括兩種類型：

（1）直接測定擴張支架中殘留藥物量來評價藥物釋放情況，直至完成藥物洗脫曲線的測定。該方法建立的體內釋放曲線表征了支架中藥物釋放至周圍組織和全身循環的情況。

（2）通過測定靶血管組織中藥物濃度來評價藥物釋放水平。該方法建立的體內釋放曲線主要反映靶血管組織中藥物濃度隨時間變化的情況。

體內藥物釋放動力學研究中應設置合理的取樣時間點，且應完全覆蓋支架植入后到至少釋放80%標稱藥物量或達到平臺期的洗脫曲線。體內藥物釋放研究每個取樣點至少6個樣品。以藥物釋放累計百分比與時間的關系報告釋放曲線，建議報告個體值、平均值、標準差。

2. 體內藥代動力學研究

合理情況下，該研究可與體內藥物釋放動力學研究同時開展，但取樣時間點可能不同。建議對血液、動脈組織以及支架植入近端和遠端心肌組織中的藥物濃度進行評價，并對遠端組織，例如肝臟、肺和腎臟中的藥物濃度進行分析。對于支架周圍的組織，應持續進行監測，直至藥物濃度低于檢測限。

對于血藥濃度數據，相關參數包括血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）、峰值血藥濃度（C_max）、達峰時間（T_max）、消除半衰期（T_1/2）以及總體清除率（CL_t）等。

如果藥物的代謝產物具有一定的治療作用或毒性作用，也應該對代謝產物進行分析。

3. 需注意的問題

（1）藥代動力學研究中，需考慮支架重疊使用以及藥物劑量安全范圍上限，以評估最高藥物暴露劑量水平下的藥代動力學信息。

（2）建立合理、科學的生物分析方法，并對方法學進行研究。

（3）獲取體內藥物釋放數據后，建議進一步開展體內-體外相關性分析，評估產品體內外藥物釋放間有意義的相關性，并確認體外釋放研究方法的合理性。更改體外釋放方法時，需重新進行體內-體外相關性分析。

四、參考文獻

1.《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第680號）

2.《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

3.《Coronary Drug-Eluting Stents- Nonclinical and Clinical Studies》（Draft，美國FDA）

4.《Coronary Drug-Eluting Stents- Nonclinical and Clinical Studies Companion Document》（Draft，美國FDA）

五、起草單位

國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心。

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