技術前沿 | 安全使用歷史——植物提取物風險評估“證據權重”方法的一部分

隨著“植物”和“天然”產品的普及，消費需求不斷增加，確保這些產品安全的可靠方法也在不斷發展。

植物提取物通常具有非常復雜的組分，包含數千種化學物質，具體的混合物可能會受多方面因素影響（包括所用提取工藝的類型、植物的地理區域、所用植物的生長年限和使用部位、植物采摘的季節等）而大不相同。考慮到這些因素引起的組分變化，對非常復雜的混合物進行標準安全測試通常比較困難。因此，要弄清楚產品使用者處于何種暴露之中可能是一項復雜的任務。就像對任何新成分進行一系列安全性研究一樣，可以對植物提取物某種可能的關鍵活性成分的單一分子進行安全性測試。然而，植物提取物的價值在于其多種組分的協同效應，這反過來又使毒理試驗變得非常困難。過去，大多數記錄植物或植物提取物歷史使用效果的數據都集中在這些原料的有益作用上，而針對使用這些原料的安全性研究（證明其不良反應或沒有）卻很少。

就像許多有著悠久食用歷史的食物一樣，許多植物提取物已經安全地應用于皮膚達幾個世紀之久，且沒有任何記載的證據表明其對人體有害。這些原料悠久的安全使用記錄可用于“安全使用歷史”概念，作為化妝品中植物成分風險評估證據的一部分。

安全使用歷史（HoSU）是目前公認的植物提取物安全評估方法。它最初用于新食品和轉基因生物衍生食品的安全評估（1）。這種方法的原則是基于這樣一個前提，即“長期使用是評估新型食品安全性可靠又實用的起點”（2）。鑒于植物通常被用作傳統藥物（印度藥草治療、傳統中藥等）和消費品（如洗發水和清潔類產品）的主要成分，這種日益增長的需求使采納和進一步發展HoSU方法對化妝品成分進行風險評估（3）成為必要。

HoSU方法能夠讓專家在基于大量與植物或其提取物安全性相關的復雜信息之上有效地考查并客觀地進行決策。本質上，HoSU方法的基礎是將目標植物/提取物（物質或擬用成分）與歷史上人們暴露過的物質（對照物）進行比較。在實踐中，如果可以確定具有相關使用歷史的等效對照物，并且物質的預期用途不超過歷史暴露（途徑、產品類型、數量、頻率和范圍），HoSU方法是有效且適用的。需要注意的是，只有在目標物質和對照物之間能夠建立實質性的相似性時，才能進行HoSU風險評估。

多年來，隨著最近更加側重能夠表明生物效應的體外數據及人體不良反應數據的變化趨勢，這種“安全使用歷史”已從最初用于全身毒性和遺傳毒性（作為致癌性指標）演變為用于I型和IV型變態反應。這些變化進展使得安全使用歷史方法的進一步發展成為可能。

安全使用歷史方法

最初由Constable等人（1）提出并由Neely等人（3）進一步發展的安全使用歷史（概念），使用比較法評估產品中植物成分的安全性，即與適當的對照物的歷史使用進行比較。在這一過程中收集的證據可分為兩大類：對照物使用歷史的證據和引起安全性關注的證據。

● 使用歷史的證據

• 成分識別和選擇正確的對照物

在應用HoSU方法時，最重要的是正確識別擬用植物成分的化學特性，并選擇正確的對照物（有充分歷史暴露證據的）。在這一點上，確定擬用植物成分是含有多種組分的提取物還是含有一種或兩種關鍵（活性）組分的純化提取物是非常重要的。

例如，對于化妝品中加入的苯胺（茶葉中發現的一種分子），綠茶或紅茶就可以作為合適的對照物，因為它們有著廣泛且良好的使用歷史記錄。然而，對于化妝品中加入的生姜提取物時，謹慎的做法是識別并獨立驗證用于提取的生姜植物的確切名稱，以及提取物制劑類型。生姜的品種很多（中國、韓國、日本等），加工生姜的方法也很多，所有這些都可以產生組分差異很大的提取物，從而導致潛在危害的差異。

確保擬用成分和對照物“良好匹配”的最佳方法或許是通過分類學描述對兩者進行鑒定，并確保它們不僅來自同一植物，而且來自該植物的同一部分（例如，植物的葉子具有與莖或根不同的組分），也還要來自同一個地理區域。

對照物的傳統歷史制備方法應與擬用成分的預期生產過程相似。例如，植物原料可能在水中煮沸以制備提取物，而現代提取工藝可能需要使用不同的溶劑，這可能會產生完全不同的組分。

通過仔細評估擬用成分和所選對照物的化學相似性，可以進一步確保選擇的正確性。這對于含有數千種組分的復雜植物提取物尤為重要。識別這種復雜混合物中的大多數組分是不現實的，也不太可能。然而，對擬用成分和對照物的化學“指紋”進行仔細對比通常足以確保原料的足夠相似性（4）。這種比較方法旨在評估提取物化學組分的任何主要差異，以及是否有任何關鍵組分增多或減少。

• 暴露考慮

對照物是一種歷史上甚至是目前使用中的植物提取物，它的使用可能沒有人群限制，或者可能僅限于小部分人群（老年人、病人、兒童等）。重要的是要檢查所有證據以及可能對擬用成分的使用造成的任何限制。例如，某種植物提取物可能已被用于成年女性的疾病治療，而該成分的擬定用途是用于包括嬰兒在內的健康人群。另一方面，或許某種植物提取物已被所有人群使用，而擬用成分的目標使用者僅是包含在所有人群中的一個亞群體。

重要的是，有關對照物的傳統歷史暴露水平、暴露人群的規模以及使用該原料的理由的詳細信息都要有記錄。一種對照物可能已被一個孤立的幾百人小群體，或者數千人，甚至全球數百萬人所使用。使用時長也很重要，因為一些植物提取物可能只在過去100年中使用過，但其他的可能有更長的使用記錄。

為了更深入地了解人類對植物提取物的暴露情況，通常還需要這些方面的信息：使用模式和頻率（每天使用或間歇性“按需”使用）、每次使用量/劑量或每日攝入量和暴露途徑（攝入、皮膚施用、吸入）。

這些信息可用于幫助估算目標原料進入體循環中的量（生物利用度），無論是通過攝入該物質還是通過皮膚施用。在這一點上，就應慎重考慮是否存在任何已公開的有關皮膚滲透，代謝活化或失活，酶誘導或酶多態性的證據，因為這些可能會影響該原料在不同人群中的生物利用度。

● 引起安全性關注的證據

• 毒理學數據

雖然傳統的毒理學研究并不經常用于復雜混合物，如植物提取物，但文獻中可能有一些歷史數據。對此類報告的審查必須評估研究的質量，并強調它們是否會引起任何安全問題。所觀察到與人體不良反應相關的資料都應加以評估，重點是關注嚴重的不良反應，如生殖或發育毒性、致突變性、神經毒性或任何器官毒性、皮膚過敏（IV型過敏）、蛋白質過敏（I型過敏）、皮膚致癌性和光毒性。在此階段，應仔細研究任何不良反應的潛在作用機制。

• 關注化學組分

植物提取物可能含有數千種單獨的化學組分，而其中大多數的含量微乎其微。某些含量較高的化學組分，或那些具有較高潛在危險的化學組分，如果已知它們會造成不良反應，可能會引起安全性問題。理想來說，應該通過分析來確定這些化學組分，并進行量化。在比較擬用成分和對照物的化學指紋時，應尋求這些成分增多或減少的證據。此外，任何已知的或假設的作用機制和潛在的協同效應應與任何可用的毒理學數據一起檢查。重點應放在高度關注的化學組分上，如已知的誘變原、皮膚和呼吸致敏成分、光致敏原、神經毒素和蛋白質。

• 生物效應和作用機制

植物提取物的使用通常是基于已知的作用效果，重要的是要評估這種預期效果是否存在安全隱患。應利用有關植物提取物及其任何“關鍵活性成分”效果的所有可用數據，探索其生物學作用機制，并評估其與預期暴露途徑的相關性。在處理植物材料獲得提取物的過程中可能會產生某種新的化學成分，這些人為因素產生的化學成分的影響也應以同樣的方式進行評估。

• 人體不良反應的證據

最后，任何人體不良反應的證據，即便是很小的反應，都應該進行仔細研究。應確定它們與擬暴露途徑的關聯性，包括將這些反應歸因于提取物的特定成分，并了解反應發生的機理。同樣重要的是高質量的研究，例如通過對植物或其提取物開展臨床研究來證明其不存在不良反應。

風險評估方法

在安全使用歷史風險評估方法中，兩個證據分支(使用歷史證據和引起關注的證據)均使用多個標準來評估收集的信息。評估的決定因素來源于綜合考慮理論和已知的基準物質的專業毒理學判斷。以證據權重作為判斷依據，同時考慮所收集的信息是否足以支撐有關擬用成分安全性的結論，這是至關重要的。擬用成分與對照物在化學相似性上越接近，同時確保有可靠的、記錄在案的、且經分析的安全使用歷史數據，以及對關鍵成分作用機制的良好理解，就越容易得出結論：在特定產品中加入某種植物或其提取物是安全的。如果證明某種目標植物原料或其對照物的安全性的數據缺失或質量不高，可能就難以通過使用HoSU方法來得出有關擬用成分安全性的結論，從而需要更進一步的數據。

近年，我們越來越重視與人體有關的數據和關注的化學成分，以及減少對傳統毒理學數據的依賴。這也讓我們能夠使用現有的工具來發展下一代風險評估（NGRA）方法，包括計算機預測和多種體外數據，這些也可以豐富用于HoSU中作決策的標準。

參考文獻：

1.Constable A, Jonas D, Cockburn A, Davi A, Edwards G, Hepburn P, Herouet-Guicheney C, Knowles M, Moseley B, Oberdörfer R, Samuels F (2007) History of safe use as applied to the safety assessment of novel foods and foods derived from genetically modified organisms. Food Chem Toxicol. 45(12): 2513-25

2.OECD, 1999. GM food, regulation and consumer trust. OECD Observer No. 216. Organisation for Economic Co-operation and Development, Paris, p21

3.Neely T, Walsh-Mason B, Russell P, Horst AV, O’Hagan S, Lahorkar P (2011). A multi-criteria decision analysis model to assess the safety of botanicals utilizing data on history of use. Toxicol Int. 18 (Suppl 1):S20-9.

4.Goodarzi M, Russell PJ, Vander Heyden Y (2013) Similarity analyses of chromatographic herbal fingerprints: A review. Analytica Chimica Acta 804: 16-28.

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