【CMDE】關于公開征求《透明質酸鈉復合溶液臨床試驗技術審評要點（征求意見稿）》意見的通知

各有關單位: 

　　為進一步規范透明質酸鈉復合溶液產品臨床試驗，加強該類產品的監督管理，我中心組織編制了《透明質酸鈉復合溶液臨床試驗技術審評要點》，經調研、討論，現已形成征求意見稿（附件1），即日起在網上公開征求意見,同時起草了《透明質酸鈉復合溶液臨床試驗技術審評要點（征求意見稿）》編制說明(附件2)。

　　如有意見和建議，請填寫意見反饋表（附件3），以電子郵件的形式于2023年6月15日前反饋至我中心相應聯系人。郵件主題及文件名稱請以“《透明質酸鈉復合溶液臨床試驗技術審評要點（征求意見稿）》意見反饋+反饋單位名稱”格式命名。

　　聯系人及方式：

　　聯系人：劉露  邱宏

　　電話：010-86452501  010-86452505

　　電子郵箱：liulu@cmde.org.cn

附件：1.透明質酸鈉復合溶液臨床試驗技術審評要點（征求意見稿）

2.透明質酸鈉復合溶液臨床試驗技術審評要點（征求意見稿）編制說明）

3.反饋意見表

國家藥品監督管理局 

醫療器械技術審評中心

2023年5月17日  

附件1：

透明質酸鈉復合溶液臨床試驗技術審評要點

本要點旨在指導注冊申請人對透明質酸鈉復合溶液開展臨床試驗，同時也為技術審評部門審評透明質酸鈉復合溶液臨床試驗資料提供參考。

本要點是對透明質酸鈉復合溶液臨床試驗的一般要求，申請人需依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本要點是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，需在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本要點是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本要點的相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

該類產品主要成分為透明質酸鈉，通常還包括氨基酸、維生素、緩沖鹽等成分，適用于成人暫時性的改善皮膚干燥、膚色暗沉。按照III類醫療器械進行管理，分類編碼為13-09-02。本審評要點不適用于添加氨甲環酸等其他功能性成分和/或藥物成分的產品。

三、臨床試驗臨床評價要求

   （一）臨床試驗設計類型

建議采取前瞻性、隨機、對照、盲法的臨床試驗設計。需考慮采用適當的對照方式以保證試驗組和對照組基線的一致性，如受試者隨機分組等。需盡可能地采用盲法以避免主觀影響因素，如對第三方評價者設盲。

   （二）對照組選擇

由于目前尚無已上市同類產品，建議采取無治療對照的優效設計，注冊申請人需從臨床受益的角度說明優效界值的確定依據。

   （三）入排標準

臨床試驗方案中需有明確的入選/排除標準。入選標準需針對產品預期用途制訂。試驗組和對照組的入選/排除標準需統一。入選標準一般為成人、皮膚Fitzpatrick分型為II-IV型；暫時性改善面部皮膚干燥、膚色暗沉現狀需求、同意研究期間不使用與研究相關的其他美容治療的受試者。排除標準需包括對成分過敏人群；局部皮膚感染（包括病毒性、細菌性、真菌性）；皮膚肉芽腫；瘢痕體質；免疫系統疾病；治療區存在活動期或進展期或具有同形反應的皮膚病如急性濕疹、扁平疣、扁平苔蘚、尋常型銀屑病等；患有凝血功能障礙等或其他系統性疾病；治療區存在惡性腫瘤或不明性質的皮膚腫物；正在接受化療/放療患者；精神類疾病或情緒不穩定患者；妊娠或哺乳期；長期戶外工作或術后需要解除陽光患者；治療區存在不明注射物等；對治療效果期望過高的患者；至少6個月內參加過類似治療，包括射頻、光子、肉毒毒素注射等。

   （四）評價指標

1.主要有效性評價指標

主要評價指標需同時考慮注射后4周全局美容效果（GAIS）的評價，以及反映暫時性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表。表1提供了全局美容效果評價分級的一個示例。

表1  全局美容效果分級參考量表（示例）

評價需基于患者治療前后照片，由經過良好培訓的評價者，進行第三方盲法評價。建議選取數碼相機，在相同角度、相同光源對受試者的正面、左右側面進行拍攝。由于VISIA設備檢測結果不穩定甚至出現錯誤（如檢測結果與醫生判定結果不一致），因此不適宜用于療效評價。VISIA設備可用于拍照，以評價治療前后效果。

2.次要有效性評價指標

次要評價指標可包括皮膚干燥度測試、膚色暗沉改善效果評分（可參考GASI）、患者滿意度評分等；此外，還需包括研究者評價和受試者評價的全局美容效果（GAIS），以及反映暫時性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表。

3.安全性評價指標

安全性評價指標建議包括不良事件（水腫、紅斑、瘀點/瘀斑、過敏反應、感染、疼痛、局部刺激、過敏、丘疹、肉芽腫、結節、單純皰疹復發、痤瘡樣皮損、單純皰疹復發、玫瑰痤瘡發作、炎癥后色素沉著、機械性劃痕及瘢痕等）、基本生命體征、注射前和注射后主要有效性評價時間點的實驗室檢查（如血、尿常規檢查、肝功能檢查、腎功能檢查）等。

   （五）臨床試驗樣本量

考慮到該產品預期用于健康人群，注射后主要的不良事件可能包括水腫、紅斑、瘀點/瘀斑、過敏反應、感染、疼痛、局部刺激、過敏、丘疹、肉芽腫、結節、單純皰疹復發、痤瘡樣皮損、單純皰疹復發、玫瑰痤瘡發作、炎癥后色素沉著、機械性劃痕及瘢痕等，結合不良事件的發生率及嚴重程度，建議可用于評價產品安全有效的受試者數量不少于400例（試驗組和對照組各200例）。在此基礎上，注冊申請人需基于主要有效性評價指標進行樣本量估算，以確認該產品的有效性。臨床方案中需明確基于主要有效性評價的樣本量統計計算公式涉及參數的確定依據及具體計算過程。

在確定樣本量時，還需考慮要有充足的臨床證據支持產品說明書中所描述的多數患者注射該產品后可維持有效的時間。此外，還需考慮受試者在臨床試驗過程中的脫落/失訪，按照預估的脫落/失訪率進一步擴大初始樣本量。

   （六）臨床隨訪時間

臨床試驗隨訪時間需同時考慮產品預期效果的維持時間和產品安全性評價。觀察時間點應至少包括注射前、注射后即刻、1周、2周、4周，以及長期安全性觀察時間點，如，臨床上通常連續注射三次，每注射一次間隔一個月，建議安全性評價觀察至少注射療程結束后三個月。

（七）統計分析

全分析集（FAS）需包括所有入組實施了注射并至少進行過一次有效性評價的受試者，無論其是否違背方案。FAS集對于缺失的數據建議采用保守的填補方法并論證其保守性，不建議采用末次觀測值結轉法（LOCF）。對于因違背研究方案而被剔除的以及未能完成研究得脫落/失訪受試者，需明確剔除或脫落/失訪的具體原因。

需進行試驗組與對照組基線的均衡性分析。如果基線變量存在組間差異，需分析基線的不均衡可能對結果造成的影響，基線組間均衡性分析一般在FAS集的基礎上進行。

需按照臨床方案中的統計處理方法對主要評價指標分別在FAS集和PP集檢驗預先設立的假設（優效）是否成立。需在臨床試驗報告中報告所有注射后發生的不良事件（無論是否認為與試驗器械有關）。報告不良事件發生的時間、發生的原因、詳細內容和嚴重程度，并分析其與產品的關系。對于所采取的措施、持續時間和最終結果需予以明確。

需有充足的臨床證據支持產品說明書中所描述的多數患者注射該產品后可維持有效的時間。考慮到此類產品的可吸收性，建議依據各觀察時間點上的基于全局美容效果（GAIS）和反映暫時性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表繪制曲線圖以評價產品臨床效果隨時間變化的規律性。

需明確受試者配套使用的注射器械、注射的具體方法，如用量、次數、部位、層次（一般在真皮層）等，包括但不限于單點注射劑量、單次總注射劑量、治療次數、禁忌部位等信息，以支持產品說明書中使用方法的確定。

附件2：

《透明質酸鈉復合溶液臨床試驗技術審評要點（征求意見稿）》編制說明

一、編制背景

為加強醫用透明質酸鈉產品的監督管理，進一步規范相關產品注冊，國家藥監局關于醫用透明質酸鈉產品管理類別的公告（2022年第103號）明確“將含有局麻藥等藥物（如鹽酸利多卡因、氨基酸、維生素等）、主要通過所含透明質酸鈉的保濕、補水等作用，改善皮膚狀態的醫療美容用注射材料，判定為以醫療器械為主的藥械組合產品。按照III類醫療器械進行管理，分類編碼為13-09-02”，為規范該類產品臨床試驗設計和開展，促進行業健康發展，我中心組織編寫了《透明質酸鈉復合溶液臨床試驗技術審評要點（征求意見稿）》。

二、編制過程

2022年底～2023年初，開展透明質酸鈉復合溶液臨床評價調研，起草了征求意見稿草稿。

2021年3月7日，組織臨床專家召開“透明質酸鈉復合溶液產品臨床試驗技術審評要點研討會”重點研討征求意見稿草稿的適用范圍、評價指標、隨訪時間等問題。

三、主要內容

本征求意見稿主要包括適用范圍、臨床試驗設計類型、對照組選擇、入排標準、評價指標、樣本量、統計分析等要求。

本征求意見稿是在現行醫療器械法規、規章和規范性文件的框架下編寫，參考了技術標準、國際主要監管機構指南要求與批準產品情況、我國已發布的相關指導原則、公開發表的科學文獻等資料。本指導原則與已發布的法規、標準和指導原則等均能相互適應。

四、重點說明

（一）明確該類產品的適用范圍

征求意見稿明確指出，該類產品主要成分為透明質酸鈉，通常還包括氨基酸、維生素、緩沖鹽等成分，適用于成人暫時性的改善皮膚干燥、膚色暗沉。不適用于添加氨甲環酸等其他功能性成分和/或藥物成分的產品。

（二）明確該類產品臨床試驗的具體要求

本征求意見稿根據該類產品作用機理、臨床使用人群、預期的受益和風險，在《醫療器械臨床試驗設計技術指導原則》的基礎上，建議該類產品采取前瞻性、隨機、對照、盲法、無治療對照的優效設計。同時需盡可能地采用盲法以避免主觀影響因素，如對第三方評價者設盲。

評價指標包括全局美容效果（GAIS）的評價，反映暫時性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表；皮膚干燥度測試、膚色暗沉改善效果評分（可參考GASI）、患者滿意度評分等。考慮到該產品預期用于健康人群，結合注射后不良事件的發生率及嚴重程度，建議可用于評價產品安全有效的受試者數量不少于400例（試驗組和對照組各200例）。臨床試驗隨訪時間需同時考慮產品預期效果的維持時間和產品安全性評價。

五、編寫單位

    本指導原則起草單位為國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心。

附件3：

反饋意見表