關于公開征求《一次性使用硬膜外麻醉導管注冊審查指導原則(征求意見稿）》意見的通知

各有關單位：
  根據國家藥品監督管理局2021年度醫療器械注冊技術指導原則制修訂計劃的有關要求，我中心組織起草了《一次性使用硬膜外麻醉導管注冊審查指導原則》，經文獻調研、企業調研、專題研討、專家研討形成了征求意見稿（附件1），即日起在網上公開征求意見。
  如有意見或建議，請填寫反饋意見表（附件2），并于2021年12月16日前將該表發至我中心聯系人電子郵箱。
  聯系人：湛娜 朱俊泰
  電話：010-86452848 010-86452827
  電子郵箱： zhanna@cmde.org.cn zhujt@cmde.org.cn

  附件：1. 一次性使用硬膜外麻醉導管注冊審查指導原則(征求意見稿）
     2. 反饋意見表

                                     國家藥品監督管理局
                                    醫療器械技術審評中心
                                      2021年11月17日

【附件】

一次性使用硬膜外麻醉導管注冊 審查指導原則 （征求意見稿）

一、前言

本指導原則旨在幫助和指導注冊申請人對一次性使用硬膜外麻醉導管（以下簡稱硬膜外麻醉導管）注冊申報資料進行準備，以滿足技術審評的基本要求。同時有助于審評機構對該類產品進行科學規范的審評，提高審評工作的質量和效率。

本指導原則是對硬膜外麻醉導管注冊申報資料的一般要求，注冊申請人需依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。注冊申請人還需依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。

本指導原則是對注冊申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，需在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、適用范圍

本指導原則適用于硬膜外麻醉導管注冊申報資料的準備及產品技術審評的參考。

硬膜外麻醉導管用于硬膜外麻醉，通常由管路和導管接頭組成，其設計可通過專用硬膜外穿刺針置入硬膜外腔，并向硬膜外腔注射麻醉藥起到阻滯神經的作用。產品無菌提供，一次性使用。臨床通常與穿刺針、導絲、定位器等配合使用。

三、注冊審查要點

（一）監管信息

1. 申請表

包括申請表、術語和縮寫詞列表（如適用）、產品列表、既往溝通記錄（如適用）、主文檔授權信（如適用）以及符合性聲明等，應符合《醫療器械注冊申報資料要求及說明》的要求。按照填表要求填寫申請表，以表格形式列出擬申報產品的型號、規格、結構及組成、附件，以及每個型號規格的標識。

2. 產品列表

（1）進口硬膜外麻醉導管各型號規格、結構組成應與原產國上市銷售證明文件及原產國說明書中的相應內容一致。

（2）關注各型號規格是否屬于同一注冊單元，如工作原理不同的硬膜外麻醉導管，因其結構設計不同，產品的性能要求指標不同，不可放在同一注冊單元。

（二）綜述資料

1.概述

（1）依據《醫療器械分類目錄》，硬膜外麻醉導管管理類別為三類醫療器械，分類編碼08-06-01。

（2）產品名稱需符合《醫療器械通用名稱命名規則》等醫療器械命名有關指南的規定，如一次性使用硬膜外麻醉導管及導管接頭、一次性使用硬膜外麻醉導管。

2.產品描述

產品描述需全面、詳細，至少需包括申報產品名稱、結構組成及圖示、原材料、型號規格及劃分依據、工作原理、滅菌方法、預期用途、適用部位、技術性能指標及其制定依據，以及區別于其他同類產品的特征等內容。

其中，產品結構組成除硬膜外麻醉導管外，還可包括導管接頭等及各組件的原材料，進口產品需和原文說明書以及我國相關文件規定保持一致。

3.型號規格

說明產品的型號規格及劃分依據，明確各型號規格的區別。可列表對不同型號規格的結構組成、規格、尺寸、性能指標等加以描述，也可采用示意圖進行表述。不同型號規格間的區別，如材質尺寸、導管的類型等均需在對比表中列出。

4.包裝說明

說明產品的包裝層次，寫明產品各層次包裝（單包裝、中包裝、外包裝）的信息，以及與麻醉導管一起單獨申報的不銹鋼導絲、導管接頭、導管定位器、麻醉穿刺針（如有）等配件包裝情況，包括包裝所用材料、包裝所載明的信息及樣圖；需說明與滅菌方法相適應的產品初包裝的信息。

5.適用范圍和禁忌證

（1）適用范圍：明確產品的適用人群、使用時限、預期使用環境。

（2）禁忌證：明確說明該器械不適用的情形，如某些疾病、部位等。

6.參考的同類產品或前代產品

提供同類產品（國內外已上市）或前代產品（如有）的信息，闡述申請注冊產品的研發背景和目的。對于同類產品，說明選擇其作為研發參考的原因。

注冊申請人需綜述該類產品國內外研究及臨床使用現狀及發展趨勢。列表比較說明本次申報產品與已上市同類或前代產品（如有）的相同點和不同點，比較的項目包括產品名稱、原材料、結構組成、性能指標、適用范圍、工作原理、使用方法、產品設計、包裝、生產工藝、滅菌方式、有效期等。

（三）非臨床資料

產品的研究資料需從技術層面論述所申報產品的設計、技術特征、原材料控制、生產工藝控制及驗證、產品性能指標及制定依據、包裝驗證、滅菌驗證、有效期驗證等。至少需包含如下內容：

1.產品的風險資料

按照YY/T 0316《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》標準的要求，對產品生命周期全過程實施風險管理。

注冊申請人需指出擬申報產品所特有的任何額外風險，說明風險分析的方法。已識別的風險需至少包括但不局限于以下方面。詳見附錄1。

注冊申請人需對所識別的風險提出具體的降低風險的措施。降低所申報產品的風險需依據YY/T 0316要求從設計方法、防護措施、安全性信息等進行考慮。注冊申請人需在產品全生命周期中對風險進行管理控制，以使剩余風險在可接受范圍內。

2.產品技術要求

申請人需按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》中的規定，結合產品的技術特征和臨床使用情況來確定產品安全有效、質量可控的性能指標與試驗方法。

產品技術要求中需明確規格型號及其劃分的說明、產品性能指標及試驗方法等，建議提供產品示意圖。引用國家標準、行業標準，需保證其適用性，并注明標準的編號、年號，產品技術要求需包括但不局限于以下內容：

2.1產品型號規格及劃分說明需包括圖示、尺寸數據、結構組成名稱、不同型號的差別等。

2.2 性能要求及試驗方法

（1）物理性能

至少包括：外觀、規格尺寸及允差、硬膜外麻醉導管的顯影性、側孔、刻度線、導管流量、導管斷裂力、接頭、微粒污染、連接牢固度、密封性；如果為加強型導管，需包含抗折彎性能（流量降低率）試驗、鋼絲耐腐蝕性。

（2）化學性能

硬膜外麻醉導管包括：還原物質、可萃取金屬離子含量、酸堿度、蒸發殘渣、紫外吸光度、環氧乙烷殘留量（如適用）。

（3）特殊使用性能（如有）需詳細說明使用方法、操作步驟、使用特點、臨床禁忌、使用技巧和適用人群等。

（4）無菌

（5）細菌內毒素

無菌、細菌內毒素性能要求需有明確對應的試驗方法。

2.3附錄 產品基本信息，包括：

（1）產品各組件及對應原材料的列表；硬膜外麻醉導管還需明確原材料型號/牌號或符合的醫用級標準。

（2）產品結構示意圖及硬膜外麻醉導管頭端的結構局部放大圖（含通孔和側孔）。

（3）產品滅菌方式、有效期。

3.產品檢測報告

注冊申請人應提供產品檢驗報告，產品檢驗報告應符合國務院藥品監督管理部門的要求，可以是醫療器械注冊申請人的自檢報告，也可以是委托具有醫療器械檢驗資質的醫療器械檢驗機構出具的檢驗報告。

注冊申請人需提供典型產品型號樣品的選擇說明，所檢驗型號產品需是本注冊單元內能夠代表申報的其他型號產品安全性和有效性的典型產品。若一個型號規格不能覆蓋，需選擇其他型號規格進行差異性檢驗。如不同規格硬膜外麻醉導管的物理性能中參數不同的指標，需進行差異性檢驗。4. 原材料控制

說明原材料的選擇依據及來源、符合國行標和質量控制標準，建議盡量選用已有相關人類臨床應用史的原材料，與已上市同類產品原材料進行比較說明。對于首次應用于醫療器械的新材料，需提供該材料與人體組織接觸類型和時間對應的安全性評價和應用史等相關研究資料。

列明產品所用全部原材料（包括主材和添加劑、潤滑劑、粘接劑等所有輔材、包裝材質）的化學名稱、商品名/牌號、CAS號、化學結構式/分子式、分子量/分子量范圍及分布、使用量/組成比例、純度、型號、供應商名稱、原材料的評價資料等基本信息，建議以列表的形式提供。 應明確所用原材料的質控標準，提交原材料符合相應標準的驗證報告。

5.硬膜外麻醉導管的性能研究

至少應包含如下內容：

（1）物理性能研究

外觀：各組件外觀、硬膜外麻醉導管前端通孔、側孔的數量、位置及孔徑；

規格尺寸及允差：硬膜外麻醉導管需明確具體尺寸；

硬膜外麻醉導管的顯影性、側孔、刻度線、導管流量、導管斷裂力、接頭、微粒污染、連接牢固度、密封性；如果為加強型導管，需含抗折彎性能（流量降低率）、鋼絲耐腐蝕性，需附測試驗證報告和研究支持資料含指標的確定依據。

（2）化學性能研究

硬膜外麻醉導管多為高分子原材料，需研究的化學性能包括但不限于：還原物質、可萃取金屬含量、酸堿度、蒸發殘渣、紫外吸光度、環氧乙烷殘留量（如適用）；

6.生物相容性評價研究

申請人需依據GB/T 16886.1《醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》表1進行生物學評價，根據申報產品的用途、使用部位及接觸時間，選擇評價試驗項目，至少包括：熱原、細胞毒性、致敏反應、皮內反應、急性全身毒性，如果持續接觸大于30天如癌癥晚期硬膜外鎮痛，則需要進行亞慢等評價。

7.滅菌工藝研究

需明確滅菌工藝（方法和參數）及其選擇依據和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。產品的無菌保證水平（SAL）需達到1×10 ^{- 6} 。

若滅菌使用的方法容易出現殘留，如環氧乙烷滅菌，需明確殘留物信息及采取的處理方法，對產品和包裝的滅菌過程進行確認和常規控制，提供所有驗證報告（包括短周期、半周期和全周期驗證報告）、產品性能檢驗報告以及原始數據等。提供滅菌后環氧乙烷殘留量隨時間變化曲線，確定解析時間以及是否符合環氧乙烷殘留量要求。并提供含滅菌工藝參數研究資料。

8.產品貨架有效期和包裝研究

（1）貨架有效期

貨架有效期包括產品有效期和包裝有效期。產品有效期驗證可采用實時老化或加速老化的研究。加速老化研究試驗的具體要求可參考YY/T 0681系列標準或ASTM F1980。另外，還需要提供有效期/穩定性驗證方案以及方法確定依據，需考慮運輸、溫度等因素。需提供硬膜外麻醉導管在儲存和運輸過程中保持產品穩定性的驗證資料。

（2）包裝及包裝完整性

在宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據。企業需提交產品包裝驗證和運輸驗證資料。

產品包裝驗證可依據有關國內、國際標準進行（如GB/T 19633系列標準、ISO 11607系列標準、ASTM D-4169等），提交產品的效期末包裝驗證報告。提交包裝驗證報告，如：包裝材料的物理化學、生物學評價；包裝材料與產品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標簽系統的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適應性等。在進行加速老化試驗研究時需注意：產品選擇的環境條件的老化機制需與宣稱的運輸儲存條件下真實發生的產品老化的機制相匹配一致。對于在加速老化研究中可能導致產品變性而不適于選擇加速老化試驗方法研究的情況，需以實時老化方法測定和驗證。

9.其他

9.1適配性研究

硬膜外麻醉導管需與配合使用的穿刺針和導絲一起進行模擬實驗以獲得適配性研究資料，重點觀察管路打折、斷裂、損傷、穿刺針折斷，配合不佳導致的卡頓、變形、斷裂等，同時需考慮導管接頭與低阻力注射器（玻璃注射器）的匹配性能，接頭需符合YY/T 0916.6軸索應用連接件性能要求。

9.2申請人需結合臨床使用中對硬膜外麻醉導管的長度、頭端通孔和側孔分布以及導管外徑、柔軟度、韌性、斷裂力和麻醉藥物的種類、適用部位的要求，詳述產品配合使用的醫療器械情況，如穿刺針和導絲。硬膜外麻醉導管需注意詳細說明設計的原理和優勢、說明設計確定依據及與已上市同類產品的對比情況、并提交相應的驗證支持資料。

9.3硬膜外麻醉導管已列入《國家藥監局關于發布免于臨床評價醫療器械目錄的通告》（以下簡稱《目錄》，國家藥品監督管理局2021年第71號）中的免于進行臨床試驗醫療器械目錄。對于符合《目錄》中分類編碼為08-06-01的硬膜外麻醉導管，注冊申請人需提交申報產品相關信息與《目錄》所述內容的對比資料和申報產品與已獲準境內注冊的《目錄》中醫療器械的對比說明。

（四）臨床評價資料

硬膜外麻醉導管已列入免于進行臨床試驗醫療器械目錄，對于不符合豁免條件，申請人需按照《國家藥監局關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則的通告》（2021年第73號）的論證產品臨床應用的安全有效性。

（五）產品說明書和標簽

產品說明書和標簽需符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（原國家食品藥品監督管理總局令第6號）的第十一條說明書中需包含有關注意事項、警示以及提示性內容。

同時，說明書中需包含以下內容：

1.產品描述；

2.產品圖示；

3.臨床使用方法和步驟。

4.禁忌癥

5.需列出所有禁忌癥，如凝血功能障礙，穿刺部位感染、脊柱畸形等。禁忌癥中需包含不適用于申報產品的情形。

6.警示信息

需列出適用于硬膜外麻醉導管的警告。警告中包括器械相關的嚴重不良事件或潛在的安全危害，并且還需包含可能的后果。建議標明“進行硬膜外置管，務必由受過專業培訓的醫務人員操作；醫務人員使用硬膜外導管前需仔細閱讀說明書中的警示信息，并嚴格按照臨床操作規程執行。操作不當可能會導致導管斷裂等不良事件/并發癥的發生，進而對患者造成繼發性的傷害（如異物存留體內、感染、神經損傷等）；使用硬膜外導管前需常規檢查包裝有無破損及導管是否完整，檢查導管是否通暢等；導管取出后臨床醫護人員宜及時檢查導管是否完整；一旦發現硬膜外導管拔出困難，需按照相關臨床操作規范進行操作，不得暴力拖曳或快速拉動導管；如果出現硬膜外導管斷裂并可能遺留病人體內等情況發生，建議由醫院確定合適的后續治療方案，使病人所受傷害或影響減至最低。”寫明針對常見斷裂原因的應對措施、發生斷裂后的處理方法、避免傷害程度加重的方法等有助于提高其使用安全性，寫明導管斷裂后的癥狀表現及應對措施，降低硬膜外導管斷裂帶來的風險。

7.注意事項

需列出適用于硬膜外麻醉導管的注意事項。如臨床醫生需判定不適用的情形等。與警告事項相同，注意事項中也需說明可能的后果情況。此外，對于含側孔的硬膜外導管，需特別注明側孔對于硬膜外麻醉的影響，如是否影響置管后回抽試驗的準確性，是否存在異位注射麻醉藥物的可能性等。

8.已知不良事件

需列出使用硬膜外麻醉導管的已知的不良事件或潛在并發癥。

9.滅菌方式

需標明產品的滅菌方式，其中輻照滅菌需標明射線種類。

（六）質量管理體系文件

需明確產品生產加工工藝，注明關鍵工藝和特殊工藝，并闡明其過程控制點及控制參數。對生產工藝的可控性、穩定性需進行確認。明確生產過程中加工助劑、粘合劑等添加物質的使用情況及對雜質（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況，如擠出、焊接、尖端成型的過程檢驗標準。需提供高分子單體殘留、斷裂力（尖端和管體）等數據。若對外購原材料進行改性，需提供工藝的詳細過程和參數，以及相應的研究依據。有多個研制、生產場地的，需概述每個研制、生產場地的實際情況。

四、參考文獻

1．《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第739號）[Z].2021.

2．《醫療器械注冊管理辦法》（國家市場監管總局令第47號）[Z].2021.

3.《國家藥監局關于發布免于臨床評價醫療器械目錄的通告》（國家藥品監督管理局2021年第71號）[Z].2021.

4.《醫療器械說明書和標簽管理規定》（原國家食品藥品監督管理總局令第6號）[Z].2021.

5.《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（2021年第121號）[Z].2021.

6. 《關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（原國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）[Z].2014.

7.《國家藥監局關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則的通告》（2021年第73號）[Z].2021.

8. GB18279-2015《醫療保健產品滅菌環氧乙烷》[S].2015.

9. YY/T0681.1-2018《無菌醫療器械包裝試驗方法加速老化試驗指南》[S].2018.

10.《中華人民共和國藥典》[Z].2020.

11.《醫療器械通用名稱命名規則》（原國家食品藥品監督管理總局令第19號）[Z].2016.

12．GB/T 16886.1-2011《醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》[S].2011.

13. YY0321.1-2009《一次性使用麻醉穿刺包》[S].2009.

14.《總局關于發布醫療器械分類目錄的公告》（原國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號）[Z].2017.

15. YY/T 0316-2016《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》[S].2016.

16. 《醫療器械注冊單元劃分指導原則的通告》（原國家食品藥品監督管理總局通告2017年第187號）[Z].2017.

17.GB/T19633.1-2015《最終滅菌醫療器械包裝 第1部分：材料、無菌屏障系統和包裝系統的要求》[S].2016.

18.GB/T19633.1-2015《最終滅菌醫療器械包裝 第2部分：成形、密封和裝配過程的確認的要求》[S].2016.

五、起草單位

本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心編寫并負責解釋。

附錄 1 ：

（1）.原材料的生物學和化學危害

材料或材料來源變化

原材料純度

材料的生物相容性

（2）.生產

加工過程可能產生的危害

污染

添加劑、助劑、輔劑的殘留

工藝用水

生產環境潔凈度

細菌內毒素

（3）.產品使用風險因素：

規格選擇不當

術中并發癥

斷裂

出血

感染

神經損傷

異物存留體內

（4）.滅菌過程可能產生的危害：

滅菌方式對產品不適宜，滅菌不完全等

（5）.不正確使用產生的危害：

未按照說明書中操作方法操作的使用風險等

（6）.產品包裝可能產生的危害：

包裝破損、標識不清等

（附件下載可見二維碼）