關于公開征求《牙科種植體系統同品種臨床評價注冊審查指導原則（征求意見稿）》意見的通知

各有關單位：
  為明確牙科種植體系統的同品種臨床評價要求，統一審評尺度，我中心經調研討論，起草了《牙科種植體系統同品種臨床評價注冊審查指導原則（征求意見稿）》。
  為使該指導原則更具有科學合理性及實際可操作性，即日起在我中心網上公開征求意見，衷心希望相關領域的專家、學者、管理者及從業人員提出意見或建議，推動指導原則的豐富和完善。
  如有任何意見或建議，請下載并填寫附件中的《牙科種植體系統同品種臨床評價注冊審查指導原則（征求意見稿）》反饋意見表，并于2021年12月12日前將反饋意見以電子郵件形式反饋我中心。
  聯系人：田佳鑫、程瑋璐、張慶
  電 話：010-86452503
  電子郵箱： chengwl@cmde.org.cn

  附件: 1. 牙科種植體系統同品種臨床評價注冊審查指導原則（征求意見稿）
     2. 《牙科種植體系統同品種臨床評價注冊審查指導原則（征求意見稿）》反饋意見表

                                      國家藥品監督管理局
                                     醫療器械技術審評中心
                                       2021年11月23日

【附件】

牙科種植體系統同品種臨床評價注冊審查指導原則（征求意見稿）

為進一步規范牙科種植體系統的同品種臨床評價，撰寫本指導原則。

本指導原則旨在指導注冊申請人對牙科種植體系統開展同品種比對臨床評價，同時也為技術審評部門審評牙科種植體系統同品種比對臨床評價資料提供參考。

本指導原則是對注冊申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則的相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于經外科手術后保留于口腔內的牙科種植體系統（不適用于定制式種植體系統）采用通過同品種醫療器械臨床使用數據進行臨床評價。

本指導原則涉及產品所用材料為符合外科植入物用鈦及鈦合金，對于其他金屬材質、陶瓷材質及其他材料產品，可參考《牙科種植體（系統）注冊技術審查指導原則（2016年修訂版）》的臨床試驗要求和本指導原則同品種臨床評價思路制定適用的臨床評價方案。

若申報產品與境內已上市產品相比，具有全新的技術特性（如采用了全新的工作原理、技術、材質、結構設計、表面改性、臨床應用方式等），或申報產品具有全新的臨床適用范圍，已有數據無法證明擬申報產品安全有效的，可考慮通過臨床試驗來獲得臨床數據。

三、同品種臨床評價的基本要求

（一）同品種產品的選擇

注冊申請人通過同品種比對方式開展牙科種植體系統的臨床評價時，可選用一個或多個同品種產品進行比對，宜優先選擇與申報產品適用范圍相同、技術特征相同或盡可能相似的產品作為同品種產品。

（二）適用范圍及臨床使用相關信息的對比

該類產品的適用范圍通常為通過外科手術方式將產品植入人體缺牙部位的上下頜牙槽骨內，用于為義齒等修復體提供固定或支撐，以恢復患者的咀嚼功能。

對比申報產品和同品種產品在適用范圍以及臨床使用相關信息的相同性和差異性，建議重點考慮以下內容（包括但不限于）：

1. 適用部位：對比產品使用的具體部位，是否用于特定牙位或特殊骨質條件的種植。

2. 臨床應用方式：對比產品的種植類型（如即刻種植、延期種植；單牙、多牙或全口種植等）、修復類型等。

3. 使用方法：對比產品的使用操作步驟。

4. 配用產品：單獨申報種植體或基臺時，建議明確產品配用的基臺或種植體、附件、種植工具等信息。

5. 禁忌證、警告及預防措施。

（三）技術特征的對比

申報產品與同品種產品技術特征的具體對比項目，建議重點考慮以下內容（包括但不限于）：

1. 設計信息

對比申報產品與同品種產品的原材料、結構設計、表面改性方式等設計信息。

2. 產品性能、功能及其他關鍵技術特征

（1）產品的結構組成

對種植體各種型號的結構組成、功能、產品特征等方面進行描述，提交各型號標示特征尺寸的結構圖。針對每個型號，分別對產品的形狀（包括外形、頸部、根端等）、幾何尺寸及公差、種植體-基臺連接及抗旋轉設計（如種植體外部/內部六角特性、錐度等）、種植體軸向平面特性（如種植體表面凸凹、螺距、螺紋、種植體軸向抗旋轉溝槽）、是否穿齦及穿齦高度、平臺轉移等關鍵元素進行對比。

對于基臺，建議針對基臺的不同型號，分別對產品的結構設計、幾何尺寸及公差、固位方式、臨床應用方式、使用功能等關鍵元素進行對比。如基臺中包含符合《免于進行臨床試驗醫療器械目錄》描述的直形基臺、愈合基臺及附件，建議說明。

結合與同品種產品的對比結果，明確申報產品對患者生理條件（口腔情況、骨質、使用牙位等）和整體修復方式要求是否存在差異。

（2）制造材料

明確申報產品和同品種產品的原材料。采用符合GB13810、ISO5832-2、ISO5832-3、ISO5832-11或ASTM F67-00、ASTM F136-12a、ASTM F1295、ASTM F1472等相關標準的外科植入物用鈦及鈦合金材料制成的產品，不一定必須原材料牌號與同品種產品一致。種植體系統的原材料以及切削、表面處理、清洗等工藝會對產品性能產生影響，對于采用常規加工工藝的鈦及鈦合金種植體系統，在對比申報產品和同品種產品的性能差異時，可通過評價終產品性能是否達到要求來判定。若產品采用增材制造等新型工藝進行加工，需關注原材料、工藝等對成品性能的影響。

（3）性能要求

多數情況下，對于表面采用噴砂、酸蝕、著色陽極氧化等加工而成的鈦及鈦合金常規種植體系統，在YY0315《鈦及鈦合金牙種植體》、YY/T 0520《鈦及鈦合金材質牙種植體附件》等相關標準中有明確接受閾值的性能要求，可不進行對比，申報產品的實測值符合相關標準要求即可，如外觀、表面缺陷、粗糙度、清潔、尺寸公差、錐度偏差、種植體和基臺的配合間隙、螺紋偏差、抗扭性能、無菌、細菌內毒素等項目；對于相關標準中尚無接受閾值的性能要求，建議進行對比研究（包括但不限于）：

1）疲勞極限：建議注冊申請人提供申報產品與具有可比性的同品種產品的疲勞極限對比。對于同品種產品的疲勞極限，注冊申請人可以進行實測，也可以通過公開的數據文獻資料進行對比，但應注意申報產品和同品種產品疲勞性能測試條件的一致性。進行疲勞極限研究時，注冊申請人應提供最差情況選擇依據。

2）力學性能：申報產品與同品種產品形狀相似，但種植體的螺距、螺紋、切削刃等設計存在差異時，可通過扭轉、旋動扭矩、拔出力等對比研究，評估申報產品的力學性能。

3）耐腐蝕性能：若種植體系統包含不同種類的金屬組件且以前未見相似的用法時，需進行申報產品的耐腐蝕性能研究。申報產品的配合方式在目前境內已上市產品中有相同的用法時，可不進行該項研究。

相關標準中后續若建立以上項目的接受閾值，則申報產品可不與同品種產品進行對比，申報產品的實測值符合相關標準要求即可。

（4）表面改性

需明確申報產品和同品種產品的表面改性方法，包括噴砂、酸蝕、陽極氧化及其他表面處理。采用常規表面改性工藝（如噴砂、酸蝕、著色陽極氧化）的產品不一定必須進行表面改性生產工藝的對比，而對二者的終產品表面形態特征進行對比研究，常見的對比項目包括表面形貌、微觀結構、表面化學分析等。

若申報產品與注冊申請人自身境內已上市的種植體系統相比，產品的原材料及表面改性的工藝、質控要求、改性部位等均未發生改變，可再不與同品種產品進行對比。

（5）穩定性評估

若分析認為實驗室研究無法證明差異性是否對產品的安全有效性產生不利影響，差異部分可能影響產品的穩定性水平，建議開展動物試驗研究，觀察申報產品的種植體穩定系數（ISQ值）、骨結合、骨吸收水平等，評估種植體初期穩定性水平；結合產品技術特征，必要時提交長期穩定性評估研究資料。

建議根據產品預期用途，在適合的動物模型中進行產品的性能評價，最大限度地模擬人體環境的臨床條件，可參考YY/T 0522《牙科學 牙種植體系統臨床前評價 動物試驗方法》或其他適合的動物試驗方法。

（四）差異性部分的安全有效性證據

注冊申請人可將申報產品與一個或多個同品種醫療器械進行對比，證明二者之間基本等同。針對申報產品與同品種產品的差異性，注冊申請人提交差異不對申報產品的安全有效性產生不利影響的支持資料，如申報產品與同品種產品的實測數據對比、動物試驗等研究資料，從而論證申報產品的安全有效性。

若申報產品的測試和研究結果不差于同品種產品，則可收集同品種產品的臨床數據集，以證明申報產品自身的安全有效性。若申報產品的部分測試或研究結果差于同品種產品，需結合申報產品的擬使用的臨床情況（如在特殊牙位使用等）、已上市同類產品的水平、申報產品的臨床數據（如有）、臨床診療要求等資料，綜合分析對申報產品的臨床可接受性，若已有數據無法證明申報產品安全有效，必要時提交自身臨床數據。

申報產品與同品種產品進行對比時，需關注所選的最差情況是否可覆蓋全部申報產品，所選的同品種產品相應測試規格是否具有可比性，如在疲勞極限對比選擇最差情況時建議考慮不同種植體的受力情況。

不同表面涂層工藝或材料形成的表面微觀結構、力學性能和骨結合性能等不同，若涂層工藝類別或涂層材料不同，論證該差異不對安全有效性產生不利影響的難度較大，建議選擇相同涂層工藝和材料的表面涂層產品作為同品種器械。當申報產品與同品種產品的表面改性存在較大差異時，可通過動物試驗等評估種植體穩定系數（ISQ值）、骨結合、骨吸收水平等觀察產品的表面改性是否對種植體的骨整合及初期穩定性水平產生不利影響；若申報產品有自身臨床數據，可按“（五）同品種產品和申報產品的臨床數據”進行列表分析。

（五）同品種產品和申報產品的臨床數據

建議參考《醫療器械臨床評價技術指導原則》要求，提交同品種產品和申報產品的臨床數據；臨床試驗或臨床使用獲得的數據（以下簡稱臨床數據）可來自中國境內和/或境外公開發表的科學文獻和合法獲得的相應數據，包括臨床試驗數據、臨床經驗數據、臨床文獻數據等。臨床文獻數據的收集應保證查準、查全文獻，具有可重復性；臨床經驗數據收集應包括對已完成的臨床研究、不良事件、與臨床風險相關的糾正措施等數據的收集。注冊申請人可依據產品的具體情形選擇合適的數據來源和收集方法。

臨床數據中如有種植體系統規格型號、種植類型、修復類型、隨訪觀察時間、種植成功評價標準和種植成功率、不良事件及并發癥等相關內容，建議列表分析。

種植體系統常見相關不良事件及并發癥包括（但不限于）：感染、穿孔（竇道、牙槽板）、種植體修復前脫落、種植體破損或斷裂、種植體修復后脫落、基臺螺絲松動或折斷、基臺功能不全（基臺與種植體不兼容）、疼痛、感覺異常、損傷其他牙齒等。

三、參考文獻

[1] 《醫療器械臨床評價技術指導原則》（2021年第73號通告）

[2]《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》（2018年第13號通告）

[3]《牙科種植體（系統）注冊技術審查指導原則（2016年修訂版）》（2016年第70號）

[4] Guidance for Industry and FDA staff-Class II special controls guidance document: Root-form endosseous dental implants and endosseous dental abutments. May 12, 2004.

四、起草單位

起草單位：國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心