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（原創 2022-01-07 CMDE 中國器審）

  臨床評價是醫療器械安全性和有效性評價的一個重要方面。臨床試驗是臨床評價的途徑之一，目前經臨床試驗批準的申請數量約占總數的10%，其中需要臨床試驗審批的占比則更低。本文將對需進行臨床試驗審批產品目錄調整的背景、內容和目標開展討論。
  一、醫療器械臨床試驗審批產品目錄制修訂
  （一）目錄制定
  2014年頒布的原《醫療器械監督管理條例》（650號令）第十九條規定“第三類醫療器械進行臨床試驗對人體具有較高風險的，應當經國務院食品藥品監督管理部門批準。臨床試驗對人體具有較高風險的第三類醫療器械目錄由國務院食品藥品監督管理部門制定、調整并公布”。同年頒布的原《醫療器械注冊管理辦法》（原4號令）第二十五條規定“醫療器械臨床試驗審批是指國家食品藥品監督管理總局根據申請人的申請，對擬開展臨床試驗的醫療器械的風險程度、臨床試驗方案、臨床受益與風險對比分析報告等進行綜合分析，以決定是否同意其開展臨床試驗的過程。”簡言之，醫療器械臨床試驗審批的目的是為了確保具有高風險的醫療器械在開展臨床試驗前，應完成相應的臨床前研究，以保護臨床試驗受試者的權益。所以，臨床試驗審批是針對風險最高的醫療器械。
  針對法規要求，2014年發布的《需要進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄》（以下簡稱《2014版目錄》），將“采用全新設計/用于全新適用范圍的植入式心臟起搏器、境內市場上尚未出現的血管內支架系統、境內市場尚未出現的植入性人工器官”等8類醫療器械產品納入目錄。從2014年到2020年4月，共收到四十余項醫療器械臨床試驗審批申請，其中只有近一半的產品批準開展試驗，有效保障了受試者權益。
  （二）目錄調整
  2017年，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，進一步推進醫療器械審評審批制度改革，繼續加大創新的支持力度，促進產業結構調整。其中，改革臨床試驗管理中要求“優化臨床試驗審批程序”，包括增加溝通交流機制、申請時限到期后默示許可等機制。監管部門開始探索對臨床試驗審批目錄的調整和優化。
  2019年9月，《2014版目錄》調整工作正式啟動。經過兩輪公開征求意見和多輪內部討論，2020年9月，《需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄（2020年修訂版）》（以下簡稱《2020修訂版目錄》）正式發布。通過對比目錄調整前、后內容，可歸納以下2個方面內容更新：
  1．新增共性原則
  原《醫療器械注冊管理辦法》對目錄產品的限定是“進行臨床試驗對人體具有較高風險”。《2014版目錄》雖然對適用產品進行了具體描述，但是缺乏對原法規要求的進一步解釋、對適用產品的整體要求，間接造成了目錄中各類產品描述形式的不一致。《2020修訂版目錄》增加了對目錄產品的共性原則描述，即“與境內外已上市產品相比，采用全新設計、材料或機理，和/或適用于全新適用范圍，且對人體具有較高風險的醫療器械，應當經臨床試驗審批后方可在中國開展臨床試驗。”
  產品風險決定了是否需要先獲得臨床試驗批準方可開展臨床試驗。在有已上市同類產品作為參考的前提下，無論是在境內或境外上市，獲得了一定規模的真實世界數據，臨床使用風險得到了一定程度的控制。同時，我國于2018年發布《接受醫療器械境外臨床數據技術指導原則》，規定在采用境外臨床數據支持境內產品申報時需要對人群差異、醫療條件差異等進行評估，說明我國支持接受符合要求的境外臨床數據。所以，在全球監管一體化和我國監管國際化的趨勢下，將全球已有臨床使用史的產品豁免我國臨床試驗審批是符合當前技術審評和監管要求的，也有利于促進醫療器械的可及性。
  隨之而來的難題是如何判定“全新設計、材料或機理”。有的人解讀為產品的主要組成材料、特征結構、作用機理中任何一項為全新，即認定產品為全新；也有人認為無論主要組成材料、特征結構是否全新，僅關注作用機理是否為全新。這是一個比較復雜的問題，涉及到產品等同性論證中不同因素所占權重。例如《脊柱植入物臨床評價質量控制注冊技術審查指導原則》中對脊柱植入物產品的基本原理、適用范圍、結構組成、性能要求、生物功效、材料及工藝等要素在篩選“同類產品”過程中的決定性進行了排序和論證，但是不同類別產品評判全新時所占權重不一定相同。因此，“何為全新”需要結合產品的實際情況而定。
  2．調整目錄產品
  近幾年，國家密集出臺支持醫療健康產業的政策，促進了產業的迅速發展。過去5年中，我國醫療器械行業的復合增長率保持在15%左右。同時，國產自主創新醫療器械不斷涌現，產品更新迭代速度很快。監管部門也需要不斷調整監管策略。
  2014年，我國對于個性化醫療器械的監管還只停留在定制式義齒層面，對于增材制造個性化植入醫療器械風險把控比較薄弱。隨著我國在增材制造技術和個性化醫療器械領域的不斷深入研究，陸續審評審批了多個產品，并發布了《定制式醫療器械監督管理規定（試行）》《無源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材制造醫療器械注冊技術審查指導原則》等規范性文件，逐步形成了滿足研制需求的指導原則體系，初步構建了個性化醫療器械監管體系。所以，《2020修訂版目錄》中移除了該類產品，不再需要臨床試驗審批。組織工程產品一直是醫療器械研發的焦點之一。隨著生物3D打印技術的迅速發展，含有活細胞的生物制造技術正從實驗室走向產業化。由于含有活細胞、生物活性因子等活性物質，開展人體臨床試驗具有很高的風險，故將該類產品納入調整后的目錄。同時，對《2014版目錄》中“植入性人工器官”“接觸式人工器官”“骨科內固定產品及骨科填充材料”等描述進行刪除或調整，使表述更清晰。
  需要注意的是，移出目錄或未列入目錄的醫療器械不需要進行臨床試驗審批，但不等于不需要進行臨床試驗。
  二、延伸討論
  （一）美國試驗用器械范圍和分類
  根據美國食藥化法案，臨床試驗開展前，需要向FDA申請“試驗風險決策(Study Risk Determination)”，并由FDA判斷是否屬于“基本生理學研究、豁免臨床試驗、需要開展臨床試驗”。而在需要進行臨床試驗的產品中，如果是植入器械或用于生命支持或維持，或對診斷、治愈、緩解、治療疾病或預防傷害起到重要作用的，可能被視為對人體安全和受試者權益具有潛在嚴重風險的“具有重大風險試驗(Significant Risk Study)，需要在開展臨床試驗前獲得“試驗用器械豁免(Investigational Device Exemption，IDE)”許可。故IDE可以被看作是臨床試驗審批。可以看出，這里對于IDE器械的界定較為寬泛。2017年FDA發布《FDA對試驗用醫療器械豁免(IDE)器械的分類，以協助醫療保險和醫療救助服務中心(CMS)的覆蓋的決定》（以下簡稱《決定》），進一步闡述了IDE器械的分類。
  美國醫療保險和醫療救助服務中心(CMS)隸屬于美國衛生和公共服務部(HHS)。從1995年起，CMS與FDA簽訂機構間協議，規定部分經FDA許可的IDE器械可由醫保支付，并規定了FDA協助CMS鑒定此類器械的流程。《決定》中明確“基于器械給患者帶來的風險水平，FDA將批準IDE器械分為兩類，試驗/研究（A類）器械或非試驗/研究（B類）器械”。2013年，CMS就A類和B類定義進行了進一步修改。42 CFR 405.201中可知：
  A類器械：尚未建立器械類型的“絕對風險(Absolute Risk)”的器械，即認為最初的安全性和有效性問題尚未解決，FDA不確定這種器械是否安全和有效。
  B類器械：對于該器械而言，新增風險即為主要風險（即該器械類型的安全性和有效性的初始問題已得到解決），或已知該器械可能是安全和有效的，例如其他制造商已取得該類器械的上市前批準或許可。
  FDA進一步給出了A類器械的具體闡述，即符合以下一條或多條內容：
  1．申報器械或相似器械未獲得PMA批準、510(k)許可或De Novo認定，且申報器械或相似器械(Similar Device)數據不能解決產品安全和有效的最初問題。
  2．申報器械研究用于新的適應癥(Indication)或新預期用途(Intended Use)。現有申報器械或相似器械的既往適應癥或預期用途不能解決安全有效基本問題。申報器械或相似器械針對新適應癥或預期用途的現有非臨床和/或臨床數據不能解決上述問題。
  3．與市售器械相比，申報器械具有不同技術特征(Technological Characteristics)，且市售器械相關信息無法解決申報器械的最初安全和有效性。申報器械或相似器械針對新適應癥或預期使用的現有非臨床和/或臨床數據不能解決上述問題。
  （二）中美監管共識和差異
  1．共識
  中美監管部門作出是否需要進行臨床試驗審批的決定均依據風險評估。FDA對A類IDE器械描述中使用了“絕對風險”一詞。絕對風險和相對風險是一組對應的詞。通常說一個產品的風險是指“損害發生概率與損害嚴重程度的結合”，即絕對風險，只考慮風險因素。但是，當評價產品是否可以上市時，一定是對風險和受益進行權衡。而“相對風險”則引入了“受益”。例如，某個器械具有較高的絕對風險，但如果是在無替代產品使用時，如果考慮其具有較大的受益，則該產品的相對風險會降低。FDA之所以強調絕對風險而非相對風險，是因為絕對風險直接決定了產品的分類，也決定了監管方式。
  我國需臨床試驗審批目錄產品中雖然沒有直接談及“風險”，但從調整后的目錄共性原則和產品描述中可以看出，納入臨床試驗審批目錄的產品屬于風險最高的產品，具體表現為：1）未在境內外上市產品；2）均為植入性醫療器械；3）部分產品屬于生命支持類產品、參與全身血液循環類產品，或屬于前沿科學研究的創新產品。
  2．差異
  中、美監管的差異性體現在展現形式上，即“是否采用清單”進行明確。清單是一種普遍的展現形式，也被業界所接受，例如《免于進行臨床試驗醫療器械目錄》《第一類醫療器械產品目錄》。清單的優點顯著是指向性明確、可操作性強、不易產生歧義。但是，清單也有一定局限性。一是清單制定難度比較大。考慮到目前醫療器械法律法規制修訂周期，清單不僅要關注當下，還要著眼于未來，具有一定的前瞻性。這就要求制定者密切關注行業研究熱點，特別是即將從研發階段轉向產業化的高風險醫療器械。否則，很有可能出現未涵蓋高風險產品的情形。二是清單的時效性較短，需動態調整。根據調整后共性原則，如果全球已有類似產品上市，原則上不再需要臨床試驗審批，意味著清單中該項內容即失效。為了保證清單整體的有效性，就需要不斷更新清單內容，調整監管要求。
  無論是《2014版目錄》的“產品清單”形式，還是《2020修訂版目錄》的“共性原則+產品清單”形式，亦或是美國的“共性原則”模式，沒有一種形式是完美的，這與我們對“質量管理體系”需要持續改進的認識是相似的。
  三、結語
  制定需進行臨床試驗審批目錄的重要意義是識別出開展臨床試驗對人體具有最高風險的醫療器械，確保開展臨床試驗前，該器械的安全性評估工作有效進行，將風險降到可控的范圍，從而保護臨床試驗受試者的權益。目錄的修訂遵循了“風險-受益”評估原則，在醫療器械監管科學研究基礎上，提出共性原則，調整產品類別，望推動中國新、全球新醫療器械的創新研發。
審評四部 閔玥 供稿