總局發布《臨床急需醫療器械附帶條件批準 上市的基本原則（征求意見稿）》

4 月 25 號， CMDE 發布了《臨床急需醫療器械附帶條件批準上市的基本原則》（征求意見稿），望相關領域的專家、學者、管理者及從業人員提出建設性的意見或建議，并以電子郵件的形式于 2018 年 5 月 31 日前反饋至審評中心， 電子郵箱： xiaoli@cmde.org.cn 。

意見稿從 臨床前研究資料的要求、上市前臨床試驗的要求、上市后附帶條件的要求、上市后監測、管理程序和要求 等方面闡明了臨床急需醫療器械附帶條件批準應當遵循的原則。附帶條件批準上市并不是降低醫療器械審評的要求，相反的申請人提交的評價資料更要嚴謹、充分地證明其風險受益比。

臨床急需醫療器械附帶條件批準上市的基本原則

（征求意見稿）

第一章 總則

第一條 為支持和鼓勵申請人對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及公共衛生方面等急需的醫療器械（以下簡稱“臨床急需醫療器械”）的研發，加快該類醫療器械上市，依據中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號），結合我國醫療器械注冊管理相關要求及注冊審評工作實踐制定本基本原則。

第二條 本基本原則適用于經《治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病及公共衛生方面等臨床急需醫療器械的確定程序》確定的擬申請附帶條件批準上市的臨床急需醫療器械注冊申請。

第三條 對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病及公共衛生方面等臨床急需醫療器械，監管機構應充分考慮醫療器械上市后預期收集的數據與上市前已收集的數據之間的平衡性，綜合上市前后數據形成的風險受益比，從而合理保證其安全性和有效性符合醫療器械相關法規要求。

第四條 從“臨床急需”的論證證據，到附帶條件的設立，再到上市后數據的收集，附帶條件批準上市雖然對醫療器械臨床試驗的要求有靈活性，但并未降低醫療器械安全有效性整體評價的要求。

第五條 臨床急需醫療器械附帶條件批準上市的審評審批過程包括對上市前和上市后數據的科學審評，適當平衡上市前數據和上市后數據收集要求的合理性，有助于增加患有嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病的患者及時使用新技術/新器械的機會，滿足公共衛生方面等急需醫療器械要求。但是過多的依賴上市后數據的收集，沒有在附帶條件批準上市前及時收集必要的相關數據，則可能將過多的剩余風險帶給患者。

第六條 申請人在完成對申報產品在正常使用條件下使用的安全性和有效性的臨床試驗前，申請臨床急需醫療器械附帶條件批準上市注冊申請，除滿足本基本原則要求的資料外，還應符合醫療器械注冊其他要求。上市前后的臨床試驗應按照同一臨床試驗方案實施開展，且注冊申請過程中，臨床試驗應按既定方案繼續開展。

第二章 臨床前研究要求

第七條 臨床試驗前研究資料應合理驗證申報產品的安全有效性，如闡明產品可能的受益和風險，科學論證申報產品可能的受益超過其可能帶來的風險。同時，申請人保持對申報產品的受益風險的監測與評估，對任何可能存在的風險的可接受性進行充分評定，并在臨床早期、中期試驗數據進行驗證。

第八條 臨床試驗前研究資料包括但不限于申請人的科學研究結果，如實驗室數據、動物試驗、細胞試驗、模擬試驗等，和/或相關文獻資料的總結，以及性能研究、生物相容性評價研究、穩定性研究等。

第三章 上市前臨床試驗要求

第九條 早期或中期臨床試驗數據是指按照既定方案完成臨床試驗前所提交的臨床試驗數據，至少應包括：臨床試驗方案、倫理委員會意見、必須接受治療的情況說明、受試者知情同意書、臨床試驗報告等，如有特殊情況應具體說明。

第十條 臨床試驗方案設計與統計分析方法學應科學合理，并符合我國醫療器械注冊相關法規、指導原則的要求。

對于適用于該基本原則的臨床急需醫療器械，如已有科學證據表明了評估產品安全性和有效性的遠期研究終點，而又不能通過采用替代指標作為主要研究終點評估產品安全性和有效性時，申請人可在臨床試驗方案設計時將臨床早期和中期指標納入到研究終點設計中，結合科學證據進行論證，證明臨床試驗方案中設定的臨床早期、中期指標與有效性、安全性終點具有相關性和可預測性，同時需特別注意預測的科學性如統計學考量。如已有科學證據表明可采用早期、中期指標作為主要研究終點評估產品安全性和有效性，提供充分的科學證據。

第十一條 臨床試驗報告是指申請人依據臨床試驗早期或中期臨床試驗數據形成報告。臨床試驗數據應符合醫療器械注冊相關要求，真實、科學、可靠、可追溯，且不得篩選。申請人應確保臨床試驗中受試者的權益得到保障，其他人員可能遭受的風險得以保護。

第十二條 臨床試驗早期、中期收集的臨床試驗數據應證明申報產品已初步顯示療效并能合理預測或判斷其臨床價值，且較現有治療手段具有明顯的優勢，同時受益風險評估結果為預期受益大于預期風險。

第十三條 臨床試驗早期、中期療效指標的選擇。臨床試驗早期、中期療效指標是指可能預測臨床獲益的終點指標，包括但不限于替代終點指標、中間臨床終點指標等，指標的確定需要根據疾病、長期終點和預期作用之間關系的合理性以及支持這種關系的科學證據進行判斷。

第十四條 申請人可與技術審評部門溝通并確定申請附帶條件批準上市產品的終點指標，以及早期或中期臨床試驗數據要求、可合理預測或判斷其臨床獲益的標準、臨床試驗的設計及其他內容。

第十五條 終點指標本身并不直接衡量長期臨床獲益，但是通過顯示的初步療效可以預測臨床獲益，可能對臨床終點提供予以支持的證據，從而合理預測臨床急需醫療器械的臨床獲益。

申請人應提供證據證明終點指標與臨床方案中臨床終點指標的關聯性和可預測性，以保證終點指標選擇的科學性、合理性。

第十六條 申請人應充分評估臨床試驗早期、中期數據顯示申報產品可能存在的風險。如不良事件的嚴重程度、類型、數量和發生率，不良事件對受試者造成傷害的持續時間、手術相關并發癥的類型、數量和發生率等。

申請人要盡可能的應用量化的流行病學信息來評估，與完成臨床試驗后再使用申報產品相比，現階段附帶條件批準上市對公眾健康的影響。同時，申請人要用客觀量化的辦法評估上市后完成臨床試驗或開展注冊研究可能潛在的風險，以及現階段附帶條件批準上市對患者的受益如何大于可能會給患者帶來的殘余風險。

第十七條 附帶條件批準上市的臨床急需醫療器械注冊證應備注上市批準的附帶條件，注明產品上市后應繼續完成的工作，按照既定臨床試驗方案完成后續臨床試驗和/或上市后的注冊研究等。

第四章 上市后附帶條件要求

第十八條 在申報產品附帶條件批準上市后，申請人應按既定的上市前臨床試驗方案在規定時限內完成臨床試驗，并按方案規定進行統計學分析。

第十九條 在申報產品附帶條件批準上市后，申請人應在規定時限內按要求完成醫療器械注冊證中注明的條件要求，并對相關信息進行收集，必要時進行統計分析。

第二十條 申請人應按規定時限向技術審評部門提交臨床試驗階段報告以及附帶條件中規定的上市后臨床試驗報告（如有），確認醫療器械的安全有效性。

第二十一條 申請人應主動收集上市后臨床使用信息，對臨床使用情況進行總結，并按規定期限向技術審評部門提交臨床使用總結報告，充分評估臨床急需醫療器械的安全有效性。

報告應至少包括接受器械治療的患者數量、申請人繼續開展相關研究的進展情況、安全性更新報告、不良反應或嚴重不良反應等。

第五章 上市后的監測

第二十二條 對附帶條件批準上市的臨床急需醫療器械必要時可在注冊證中注明使用該醫療器械的醫療機構范圍和/或明確使用者的能力要求，和/或使用前應經倫理委員會同意。

第二十三條 申請人、醫療器械使用者、臨床試驗研究者等應對附帶條件批準上市的臨床急需醫療器械開展不良事件監測，發現醫療器械不良事件或者可疑不良事件，應按有關規定向醫療器械不良事件監測技術機構報告。

第二十四條 申請人應在醫療器械全生命周期收集受益和風險相關數據，持續對申報產品的受益和風險的監測與評估，以證明受益大于風險。

第二十五條 監管部門應加強對附帶條件批準上市臨床急需醫療器械的上市后監管，對不良事件及時進行收集、分析、評價、控制。

第二十六條 在以下情況下，醫療器械監管機構可撤銷已經批準的臨床急需醫療器械附帶條件上市許可，并向社會公布：

（一）技術審評部門對申請人提交的臨床試驗階段報告和臨床使用總結報告進行審評，認為在規定的使用條件下，不能保證產品安全或有效。

（二）申請人未在規定時限按既定臨床試驗方案完成臨床試驗以及其他注冊證中附帶條件規定的事項。

（三）申請人按既定臨床試驗方案完成臨床試驗以及其他注冊證中附帶條件規定的事項后，未能驗證產品的安全有效性。

（四）發生大規模不良事件和/或嚴重不良事件，經再評價不能證明產品的安全性和有效性。

（五）經再評價，風險收益比達不到倫理要求的。

（六）申請人傳播與產品有關的虛假或誤導性宣傳資料。

（七）其他醫療器械監管相關法規要求的情形。

第二十七條 對因本基本原則第二十六條撤銷附帶條件上市許可的臨床急需醫療器械，申請人應對使用該醫療器械的患者采取相關的措施，如召回醫療器械、賠償等，降低給已使用患者帶來的殘余風險。

第六章 管理程序和要求

第二十八條 對適用于本原則的臨床急需醫療器械，申請人應在提交醫療器械注冊申請或醫療器械臨床試驗審批時，提出醫療器械附帶條件批準上市的注冊申請，并附上經本基本原則第二條中提及的程序確認的證明文件。

第二十九條 臨床急需醫療器械附帶條件批準上市的注冊審批可參照《醫療器械優先審批程序》和《創新醫療器械特別審批程序（試行）》執行。

第三十條 申請人須按規定時限向技術審評部門提交上市后應完成的注冊證注明的附帶條件。在完成所有注冊證注明的附帶條件后，申請人可申請取消附帶條件。

注冊證注明的附帶條件的完成時限一般不能超過現行相關法規要求的一個產品注冊周期。

第三十一條 針對境外已上市的治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病及公共衛生方面等急需臨床的醫療器械，可依據《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》接受符合要求的境外臨床試驗數據。

第三十二條 申請人依據《治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病及公共衛生方面等臨床急需醫療器械的確定程序》確定后，技術審評部門將設專人負責產品的技術審評工作。

第三十三條 申報產品經《治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病及公共衛生方面等臨床急需醫療器械的確定程序》確認后，申請人可針對重大技術問題、重大安全有效性問題、臨床試驗方案等向技術審評部門提交溝通交流申請，并同時附上相關資料。技術審評部門必要時參照《醫療器械技術審評中心專家咨詢會/專家會公開論證會操作規范》或相關程序召開專家咨詢會，對申請人提出的技術問題進行討論。溝通交流申請參照執行《醫療器械優先審批程序》和《創新醫療器械特別審批程序（試行）》等相關程序。

第三十四條 監管部門應將附帶條件批準上市的臨床急需醫療器械向社會公告，并公開該醫療器械的技術審評報告。

在附帶條件批準上市期間產品標簽說明書中應標明本產品屬于附帶條件批準上市產品及附帶條件批準上市的時限，在臨床應用中應告知患者。

第七章 附則

第三十五條 國家食品藥品監督管理總局醫療器械審評中心負責對境內第三類、境外第二類和第三類臨床急需醫療器械附帶條件上市注冊申請進行技術審評。

省級食品藥品監督管理部門醫療器械技術審評部門負責對境內第二類臨床急需醫療器械附帶條件上市注冊申請進行技術審評工作。

第三十六條 本原則自發布之日起施行。