【CMDE】關于公開征求《體外膜氧合（ECMO）耗材產品動物試驗審評要點（征求意見稿）》的通知

各有關單位：

為進一步規范體外膜氧合（ECMO）耗材產品動物試驗要求，加強該類產品的監督管理，我中心組織編制了《體外膜氧合（ECMO）耗材產品動物試驗審評要點（征求意見稿）》，經調研、討論，現已形成征求意見稿（附件1），即日起在網上公開征求意見。

如有意見和建議，請填寫意見反饋表（附件2），以電子郵件的形式于2023年8月5日前反饋至我中心相應聯系人。郵件主題及文件名稱請以“《體外膜氧合（ECMO）耗材產品動物試驗審評要點（征求意見稿）》意見反饋+反饋單位名稱”格式命名。

聯系人及方式：

聯系人：葉成紅  李潔

電話：010-86452846  010-86452849

電子郵箱：yechh@cmde.org.cn

lijie1@cmde.org.cn

附件：1.體外膜氧合（ECMO）耗材產品動物試驗審評要點（征求意見稿）（下載）

2.反饋意見表（下載）

國家藥品監督管理局  

醫療器械技術審評中心

2023年7月10日    

【附件】

體外膜氧合（ECMO）耗材產品動物試驗

審評要點

體外膜氧合（ECMO）是體外生命支持（ECLS）技術的一種，用于部分或完全替代患者心肺功能，使其得以充分休息，從而為原發病的診治爭取時間。考慮到ECMO是一項成本高昂、技術復雜和并發癥較多的生命支持技術，開展ECMO產品的動物試驗有重要的意義，一方面可在產品開發環節中為產品設計定型提供相應的證據支持，另一方面可在臨床試驗前為醫療器械能否用于人體研究提供支持信息，為臨床試驗設計提供參考以及降低臨床試驗受試者及使用者的風險。

為了進一步規范體外膜氧合（ECMO）耗材產品動物試驗，并指導該類產品申請人在申請產品注冊時動物試驗資料的準備，制定本審評要點。

本審評要點系對ECMO耗材產品動物試驗的一般要求，注冊申請人需依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并確定其中的具體內容是否適用。

本審評要點是對注冊申請人和審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求且更為科學的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。需在遵循相關法規和標準的前提下使用本審評要點。

本審評要點是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本審評要點相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本審評要點適用于體外膜氧合（ECMO）耗材產品，如膜式氧合器、離心泵泵頭、體外循環管路和體外循環插管等組件，該類產品按照體外膜氧合的臨床操作規范，預期用于需要開展體外膜氧合的患者。本審評要點不適用于心肺轉流系統最多持續使用6小時的膜式氧合器及附件。

二、動物試驗的考慮因素

（一）試驗目的

ECMO技術通過引流患者靜脈血至體外，經過氧合和二氧化碳清除后回輸患者體內，承擔氣體交換、調節血液溫度和（或）部分血液循環功能，能夠對急性呼吸和/或循環衰竭患者進行全部或部分心肺支持。根據治療方式和目的不同，ECMO 技術主要有靜脈到靜脈（veno-venous ECMO，VV-ECMO）和靜脈到動脈（venous-arterial ECMO，VA-ECMO）兩種形式，前者僅具有呼吸輔助作用，而后者同時具有循環和呼吸輔助作用。

對該類產品的動物試驗研究，申請人首先應對申報產品進行風險分析，充分考慮產品已知或潛在風險。

動物試驗研究根據目的一般分為可行性研究、安全性研究和有效性研究，但有時不能嚴格劃分界限，在一項動物試驗中可同時對產品的可行性、有效性、安全性進行評價。

在安全性方面，考慮到ECMO是一項技術復雜和并發癥較多的生命支持技術，ECMO產品的性能和（或）有效性與其安全性密切相關，因此，考察和評價ECMO產品的安全性是產品綜合評價中的重要部分。基于目前ECMO技術的臨床使用經驗，建議在動物試驗中對已發現的ECMO技術對健康的主要風險予以評價，例如：

• 血小板減少癥：使用ECMO產品可能會對血小板產生損害，血小板減少可能導致出血傾向。

• 溶血：紅細胞可能會因體外循環的機械作用、剪切力、材料或表面特征而受損。

• 組織不良反應：某些情況下，接觸患者的材料可能在患者體內引起不良免疫學反應（如過敏反應、炎癥反應）。

• 出血：為了防止體外循環回路凝血，ECMO治療中通常會使用抗凝劑，這可能會在治療期間引起患者出血風險增加。

• 血液稀釋：ECMO體外循環回路的預充可能導致患者血液稀釋。

• 血栓形成：由于血流量不足或抗凝不充分，可能會在體外循環回路內形成血栓。

• 感染：產品設計或結構缺陷會導致無法充分進行清潔和/或滅菌，從而可能引入病原體并可能導致感染。

• 血管機械損傷：ECMO產品對血管的機械損傷可能是插管時的急性損傷，也可以是長期使用過程中，隨著時間推移出現的慢性損傷。

• 氣體交換不足：氧合器的設計缺陷或機械故障可能導致氣體交換不足。

• 氣體栓塞：體外循環回路可能會引入空氣并導致氣體栓塞。

• 機械故障：在ECMO產品的預期使用期限內，產品設計缺陷、機械完整性問題、回路組件連接或結構方面的不足可能導致循環回路破裂（泄漏）、性能故障、滲血等。

在有效性方面，建議根據申報產品的性能特征等因素進行有效性評價，例如，可考慮氧合器的氣體交換性能、熱交換性能、離心泵功能等。對于需驗證申報產品在某些功能上的特殊優勢時，可考慮與此相關的有效性評價。除申報產品的有效性評價外，建議對其他組件性能是否滿足使用要求亦進行記錄。

（二）實驗用動物種類及模型

選擇適用的實驗動物進行ECMO產品的動物試驗研究是獲得可靠、科學證據的基礎，申請人需對動物試驗中所采用實驗動物的適用性進行分析，提供實驗動物種類選擇及模型建立的確定依據，如文獻資料、同類產品的動物試驗證據等信息。一般而言，羊、豬等比較大型且相對溫順的動物由于其以下優勢，比較適宜進行相關研究：（1）羊、豬等大型哺乳動物的解剖學、生理學與人體類似，ECMO治療時設備的放置方式（如插管位置）及相關參數設定與在人體內使用時類似，同時可對其使用標準的臨床重癥監護設備，更好地模擬ECMO產品的臨床使用環境，便于收集循環監測數據。動物模型較大，也便于獲取足夠的組織樣本以進行必要的研究分析；（2）羊、豬等動物模型已廣泛用于心血管系統產品的研究，在動物管理方面已有較多的經驗；（3）與豬相比，羊也是相對更加溫順的動物，適用于驗證ECMO長期應用性能的動物試驗。

是否采用疾病模型可根據動物試驗擬驗證的風險及研究目的進行確定，但考慮到某些疾病模型動物存活時間較短、疾病模型的偏倚等因素，如需驗證ECMO長期應用性能，可考慮采用健康動物進行試驗。選擇健康動物的試驗時，需在試驗前（如手術操作前）對動物健康狀態進行評價，保證其體格檢查、血液檢測指標（如血常規、血生化檢測）等在臨床可接受的正常范圍內。對于選擇特定疾病模型動物的試驗，需評價動物建模是否成功。考慮到ECMO支持產品可能針對不同的適用人群，如小兒患者，在選擇動物時可以考慮采用相似心輸出量及血流速度范圍幼齡動物。

動物性別、規格（如年齡和體重）、健康和疾病狀態、病原體感染情況等均可能會對動物試驗結果和結論造成影響，因此試驗用動物選擇時宜充分考慮上述因素。

（三）對照的選擇

申請人應對是否設立對照組進行分析論證。例如需驗證申報產品在某些功能指標上的特殊優勢，或驗證與同品種產品對比等情況，可設立對照組。

若需設立對照組，建議申請人根據評價指標特點等選擇對照器械和/或對照材料、對照支持模式等。宜優先選擇已上市的同類器械作為對照并考慮隨機化的設計并予以描述。

（四）評價指標的選擇

在選擇評價指標時，建議綜合考慮試驗目的、產品特征等因素，制定科學、客觀的評價標準。需明確具體評價指標的觀察時間點和頻次。同時，需根據試驗目的確定主要指標和次要指標，并對評價標準進行說明。例如，對于氧合器產品性能評價的動物試驗，主要有效性評價指標可選擇產品達標率，其中產品達標需滿足氧合性能、二氧化碳清除能力達到評價標準要求。

通常情況下，ECMO產品的動物試驗中建議包括（但不限于）以下指標：

1.血液相關的實驗室檢查指標：血常規（白細胞計數、紅細胞計數、血小板計數、血紅蛋白、紅細胞壓積）、血生化（總蛋白、白蛋白、球蛋白、ALT、AST、GGT、膽紅素、肌酐、尿素氮）、血漿游離血紅蛋白、C反應蛋白、凝血（ACT、纖維蛋白原）、血氣（氧分壓、二氧化碳分壓、氧飽和度、pH）。

2.病理學相關指標：1）大體病理學：對試驗動物進行尸檢時，需提供主要器官的原位照片，同時關注插管血管是否有機械損傷、主要動靜脈（如股靜脈/動脈、頸靜脈/動脈）中是否有血栓形成、臟器（腦部、肝臟、腎臟、脾臟、腸道、心臟和肺部）是否可見梗死或出血灶等。尸檢時發現的任何潛在血栓建議均進行組織病理學檢查。2）采集肺、心、肝、腎和腦組織標本進行組織病理學檢查。

3.生命體征及血流動力學監測：血壓（可考慮有創血壓監測，獲得動脈壓、中心靜脈壓等）、心率、體溫、呼吸頻率。

4.ECMO運行期間監測并記錄血流量、氣體流量、氧合器的跨膜壓差及氣體交換性能（O2輸送和CO2清除）等主要治療參數，觀察器械外觀變化，監測可能的器械故障（如泄漏）。對于組件更換需進行記錄和原因分析。

5.定期查看實驗動物插管部位是否有機械損傷和感染跡象。

6.動物試驗中，宜對任何安全性事件/異常進行記錄和分析。如果發生動物死亡，應詳細分析死亡的原因，分析同產品相關性。

7.實驗動物尸檢時，應同時觀察器械外觀變化，可考慮對產品進行剖開檢查，關注是否有血栓、贅生物、梗死灶形成。也可以對回收器械進行體外性能檢測。

若需驗證申報產品的某些特殊功能和/或性能時，可選擇針對相關功能和/或性能的特定評價指標，同時提供相關評價指標的確定依據。

（五）觀察時間點的選擇

制定動物試驗觀察時間時需考慮選擇的動物模型種類、產品預期使用時長、試驗目的等因素，并提供合理的確定依據。對于需驗證產品長期使用可靠性和耐久性的試驗，考慮到過長時間的ECMO治療會導致實驗動物并發癥明顯增加（如輸血相關并發癥），觀察時間應考慮一定冗余。例如，對于氧合器產品，動物試驗觀察時間可考慮為臨床使用時間的2倍

在動物試驗中宜設置足夠的、不同的觀察時間點，觀察特定時間點的評價指標，評估產品對實驗動物的影響。在研究方案中宜充分說明不同觀察時間點設置的合理性。觀察時間點建議至少包含試驗動物基線、ECMO啟動后及ECMO治療完成時，而在ECMO治療過程中制定具體的觀察時間點還需要結合試驗設計、整體觀察時間長短、評價指標等因素進行綜合考慮，例如，在急性反應期（例如前2天或3天）可每間隔1個小時觀察相關指標變化，進入穩定期后，可每隔12小時設置觀察時間點。

（六）試驗樣本量及結果分析

1.樣本量

一般情況下，動物試驗樣本量需結合試驗目的、設計類型、評價指標及評價方法的準確性、試驗器械及對照器械的情況、實驗用動物的變異性、操作的一致性、試驗中動物的預期損耗率、分析數據所用的統計學方法等因素來綜合確定。可將已有實驗數據作為確定樣本量的參考，包括文獻報道的動物試驗或申報產品的預實驗情況。申請人應在注冊資料中提交動物試驗樣本量的確定依據。鑒于ECMO產品動物試驗的可行性，建議每組完成有效試驗的動物樣本量不少于5只。對于氧合器產品，若申報產品同時申報兩種模式（VV-ECMO和VA-ECMO），也需分組分別評價。

對實驗動物進行ECMO治療，通常需在麻醉狀態下進行插管連接ECMO相關設備，該操作過程中可能存在與產品無關失敗的情況，例如出現以下情況時，可以考慮將另一只動物加入到試驗中，并分析相關原因：

• 出現胸腔內出血，無法通過輸血或再次手術控制。

• 動物無法從操作期間的心臟驟停中恢復，且心臟除顫器無法使該動物復蘇。

• 在確認原因與產品無關時，動物在24小時內出現心臟驟停。

• 如果動物無法從操作中恢復，則考慮對其實施安樂死。例如，試驗動物在操作后24小時未能站立，任何控制措施都未能解決動物的健康問題或設備功能問題，則應考慮盡快對動物實施安樂死，以將動物遭受的痛苦降至最低。

2.結果分析

可量化指標的統計描述可包括均值、標準差、中位數、最小值、最大值，下四分位數（Q1），上四分位數（Q3）；分類指標的統計描述各類的例數、發生率及構成比。動物試驗若采用單只動物分別應用試驗產品或對照產品的設計，對兩組一般情況的比較將根據指標的類型采用適當的方法進行分析，定量資料的組間比較采用成組t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗，分類數據采用卡方檢驗或精確概率法；等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗。提供試驗組與對照組的優良率差值及其可信區間。動物試驗結論需包括統計學分析與生物學數據分析的綜合評價結果。

三、其他應注意的問題

    ECMO耗材產品動物試驗研究過程中的實施、質量保證、實驗動物管理等需要遵循《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實施質量保證》及相關動物試驗研究的通用要求（如GB/T 35823等）。除此之外，還需要注意以下問題。

（一）試驗機構

為保證動物試驗結果真實、可靠，應使用質量合格的試驗動物或檢疫合格的實驗用動物。申請人需與動物試驗實施單位簽訂合同并共同設計、制訂動物試驗方案，上述資料作為產品質量體系管理文件存檔。注冊時提交申請人與動物試驗實施單位共同確認并簽章的動物試驗報告。

（二）試驗人員及質量保證

為保證動物試驗的研究質量，應盡量避免不同操作者操作差異、動物麻醉死亡、操作死亡、操作后感染及其他意外情況對產品評價產生影響。建議申請人邀請有經驗且經過培訓的專業人員進行動物試驗操作指導及評價。對所使用的生理監護儀、麻醉機和實驗室血樣檢測設備等進行預防性維護。若采用外部實驗室和病理學服務時應確保其質量控制的符合性。申請人需保存詳細的試驗情況記錄及分析資料，包括以下適用的內容：所有試驗用產品的信息、動物飼養及護理記錄、鎮痛麻醉記錄、操作過程記錄、抗凝方案記錄、合并用藥記錄、器械治療參數記錄、原始病理照片等試驗原始資料、治療過程中產品組件更換記錄及分析資料、對動物麻醉或操作死亡等非預期事件的有關證據及分析資料等。為了保證數據的溯源性，上述資料需作為產品質量管理體系文件存檔。

（三）實驗動物飼養環境、食物及護理

需根據所選實驗用動物模型特點及試驗目的等因素，充分考慮動物飼養環境、營養、動物作息、麻醉方法、操作技巧等，盡可能減少上述因素對試驗結論造成的影響。所有實驗動物都應可以自由獲取一定數量的適于維持動物健康和體重的食物。確保實驗動物攝入滿足條件的規定量的食物、水等，以及符合標準的喂養操作程序。

在實驗動物的護理中，需考慮適當的溫度調節、電解質和熱量平衡等因素以保證其生理穩態。所有操作均使用標準的無菌外科手術技術，力求將感染風險降到最低。考慮到血流動力學穩定性是ECMO治療評價的一項主要標準，應避免清醒狀態下動物受驚嚇、身體活動等可能干擾血流動力學監測指標準確性的情況。可在試驗前對動物進行馴化，使其提前適應試驗環境。

在動物體內使用的測試和輔助設備等，需和人體內使用設備及其放置方式相同。例如，VV-ECMO可使用雙腔靜脈插管，置入動物右頸靜脈至上腔靜脈，或使用單腔靜脈插管及動脈插管，分別置入動物右頸靜脈和左頸靜脈；VA-ECMO可使用單腔靜脈插管及動脈插管，分別置入動物右頸靜脈和右頸動脈。應根據動物的體重及血管條件采用相應的插管型號，相關參數的設定盡量標準化，符合ECMO指南或實踐，根據動物的氧合情況動態調整參數設定。

若ECMO治療在清醒狀態的動物中進行，并保證有充分的時間和充足的人員來監測動物。動物從麻醉中恢復后，建議進行神經系統功能評價并記錄。同時關注動物的疼痛表現，如磨牙、不安等，并及時調整藥物控制其操作后疼痛。若出現四肢神經系統功能障礙，用止痛藥或其他疼痛干預措施無法控制的動物疼痛，需要警惕血栓形成。試驗期間對插管切口部位進行標準化護理，予以定期檢查和清潔。試驗期間，需對實驗動物的整體健康狀態（如精神狀態、步態/姿勢、飲食及排便情況、體重等）進行監測、評估和記錄，而不僅限于試驗評價指標。 

實驗動物抗凝方案建議與人類臨床條件一致，并考慮動物本身特性，例如申請人需要嚴格控制動物ACT水平，并給出其數值設定的依據。

鑒于動物血栓形成與產品運行過程中血流速度相關，特別是低流速下更容易形成血栓，因此建議動物試驗過程中需設定觀察一定時長的低流速的運行，例如可通過單獨設立低流速組動物，或在研究組中低流速運行足夠的時長。

（四）受試器械的搭建

若擬申報產品包括多種型號，申請人應根據動物試驗的目的選擇典型性的型號，并給出選擇依據。動物試驗中受試器械的操作方法，宜同預期的臨床操作方法一致。如采用不同的操作方法，應確認未對試驗結果及結論產生影響。

申請人應在研究方案中對使用的受試器械進行詳細描述，包括名稱、結構及組成（含配合使用的附件、產品圖示）、型號規格、批號、保存期限、保存條件、單個動物使用數量、使用頻次（如適用）、是否重復使用等信息。宜建立受試器械接收、保管、使用記錄、處理文件，保證樣品使用具有可追溯性。

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五、 編寫單位

國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心