本期瑞旭小編將結合國家藥監總局歷次對醫療器械臨床試驗檢查出的問題結合瑞旭的醫療器械臨床稽查經驗,談談醫療器械臨床試驗稽查過程中常見問題,并提出一些建議。
一、臨床試驗過程中執行的資料、臨床試驗機構保存的資料、注冊申請提交的資料版本或內容不一致
1.深圳市中锎普瑞科技有限公司在廣東粵北人民醫院開展的臨床試驗中,注冊申報資料的臨床試驗方案版本(Version3.1)及內容(入排標準、治療方法和試驗結果的評估方法)與臨床試驗機構保存的版本(1.0和Version3.1)及內容不一致。
2.徐州亞太科技有限公司在中國人民解放軍沈陽軍區總醫院和重慶醫科大學附屬兒童醫院開展的臨床試驗中,臨床機構保存的可溯源的術后12個月隨訪例數與注冊申報資料的臨床試驗總結報告隨訪例數不一致。
3.美利泰格診斷試劑(嘉興)有限公司在陜西中醫藥大學附屬醫院開展的臨床試驗中,現場核查受試者臨床診斷為中醫診斷,注冊申報資料的臨床試驗報告中臨床試驗數據記錄表臨床診斷為西醫診斷。
4.常州希若嘉醫療科技有限公司在常州市第一人民醫院、常州市第二人民醫院開展的臨床試驗中倫理委員會批準的知情同意書、CRF內容與執行的知情同意書、CRF內容不一致。
5.廈門市波生生物技術有限公司提交注冊申請的臨床試驗報告附件“臨床試驗數據記錄表”相關數據與臨床試驗機構保存的“原始數據檢測記錄表”中相關數據不一致。
瑞旭建議臨床試驗方案、知情同意書等文件都是在臨床試驗開始前編制完成的文件,臨床試驗是一個復雜的過程,在實際執行中不可避免要對方案、ICF等文件進行修改,部分企業因不重視或時間緊迫,文件修改后未提交倫理重新審查或還未等倫理審查通過就開始執行新版本文件,造成了文件版本或內容不一致的情況。針對這個問題,瑞旭建議企業在有修改文件的需求時便要注意各中心倫理安排,修改之后及時提交倫理審查,節約時間。倫理審查通過且拿到批件后方可執行新版文件。同時為避免注冊提交資料與臨床試驗機構保存資料不一致,在臨床試驗結題時要核對手中要提交注冊資料與臨床試驗機構保存資料是否一致。
二、受試者或臨床試驗樣本無法溯源
1.廈門市波生生物技術有限公司在遼寧省第三人民醫院開展的臨床試驗中,試驗樣本分別來自本院和院外,本院樣本不能在院內HIS系統或診療記錄中追溯,院外樣本有接收記錄,但無法溯源。
2.德國ORGENTEC Diagnostika GmbH在天津市人民醫院開展的臨床試驗中,臨床試驗方案中規定采用在臨床試驗機構檢驗部門常規測定的就醫人的血清樣本,但該臨床試驗中所用的樣本均由申請人自行提供,且不能溯源。
瑞旭建議在2018年6月1日國家藥品監督管理局發布的《醫療器械臨床試驗檢查要點及判定原則(征求意見稿)》中規定臨床試驗數據,如入選排除標準、主要療效指標、重要的安全性指標等不能溯源的則判定為存在真實性問題,注冊申請項目不予注冊,因此要重點稽查臨床試驗數據。瑞旭建議應在醫院LIS、PACS等系統溯源相關輔助檢查數據。原始病歷的數據應能覆蓋CRF中所有數據。
三、臨床試驗樣本重復使用
1.德國Abbott GmbH & Co. KG在中國人民解放軍第一七四醫院開展的臨床試驗中,部分臨床試驗用樣本重復使用。
2.日本LSI Medience Corporation在開展臨床試驗中采集同一患者不同日期的樣本;同一樣本重復測量。
瑞旭建議《醫療器械臨床試驗檢查要點及判定原則(征求意見稿)》中規定臨床試驗方案中未明確規定臨床試驗用樣本可以重復使用,而臨床試驗過程中重復使用臨床試驗用樣本的判定為存在真實性問題,注冊申請項目不予注冊。瑞旭建議若臨床試驗過程中需重復使用樣本的話應提前在臨床試驗方案中進行規定。在臨床試驗實施過程中應保留樣本重復使用記錄,并在總結報告中對重復使用進行說明。
四、試驗用醫療器械或樣本不真實
1.深圳市中锎普瑞科技有限公司在廣東粵北人民醫院開展的臨床試驗中臨床試驗用產品為已注冊的同類產品ZH-1000型252Cf中子后裝治療系統,注冊申報資料的臨床試驗方案和試驗報告中的產品為ZK-A型252Cf中子后裝治療系統;
2.四川邁克生物科技股份有限公司在四川大學華西第二醫院開展的臨床試驗中,臨床試驗方案規定試驗樣本類型為血清,而實驗室實際檢測樣本類型為血漿。
瑞旭建議《醫療器械臨床試驗檢查要點及判定原則(征求意見稿)》中規定試驗用醫療器械或體外診斷試劑不真實的判定為存在真實性問題,注冊申請項目不予注冊。在臨床試驗過程中有些企業為節約成本(以試驗用醫療器械替代對照用醫療器械)或為更好的臨床試驗結果(以對照用醫療器械替代試驗用醫療器械),在這點上只能建議企業使用真實臨床試驗產品,切勿因小失大。
以上幾個問題是醫療器械臨床試驗過程中常見問題,需引起企業的重視。臨床試驗過程較為復雜,當然除了上述幾個問題還會出現其他各種各樣的問題,企業只有在臨床試驗試驗過程中嚴格遵循醫療器械GCP及臨床試驗方案,才能避免臨床試驗出現真實性、規范性問題,確保臨床試驗通過合規性審查。